Ralnea SR 4 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním - Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

tbl plg 21x4 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

Obsah dokumentu Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č. 2010/04749

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Ibandronic acid STADA 3 mg

injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna naplnená injekčná striekačka s 3 ml injekčného roztoku obsahuje 3 mg kyseliny ibandrónovej (vo forme 3,375 mg monohydrátu sodnej soli kyseliny ibandrónovej).

Koncentrácia kyseliny ibandrónovej v injekčnom roztoku je 1 mg na ml.

Pomocné látky so známym účinkom: sodík (menej ako 1 mmol v jednej dávke).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Číry, bezfarbený roztok.

pH roztoku je 4,9 - 5,5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba osteoporózy u žien po menopauze so zvýšeným rizikom fraktúr (pozri časť 5.1).

Preukázalo sa zníženie rizika vertebrálnych fraktúr, účinnosť pri fraktúrach femorálneho krčka nebola stanovená.

  1. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie:

Odporúčaná dávka kyseliny ibandrónovej je 3 mg, podávaná vo forme intravenóznej injekcie počas 15-30 sekúnd každé tri mesiace.

Optimálna dĺžka liečby osteoporózy bisfosfonátmi sa nestanovila. Potreba pokračovať v liečbe sa má u jednotlivých pacientok pravidelne prehodnocovať na základe prínosov a možných rizík kyseliny ibandrónovej, najmä po 5 alebo viacerých rokoch používania.

Pacientky musia užívať vápnik a vitamín D vo forme výživových doplnkov (pozri časť 4.4 a časť 4.5).

Ak sa vynechá dávka, injekcia sa má podať čo najskôr, ako je to možné. Potom sa má naplánovať podávanie injekcie každé 3 mesiace od dátumu podania poslednej injekcie.

Osobitné skupiny pacientok

Pacientky s poruchou funkcie obličiek

U pacientok s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorých hodnota kreatinínu v sére sa rovná alebo je nižšia ako 200 µmol/l (2,3 mg/dl), alebo ktoré majú klírens kreatinínu (nameraný alebo predpokladaný) rovný alebo vyšší ako 30 ml/min, nie je potrebná úprava dávky.

Injekcia kyseliny ibandrónovej sa neodporúča použiť u pacientok, ktoré majú sérový kreatinín vyšší ako 200 μmol/l (2,3 mg/dl) alebo ktoré majú klírens kreatinínu (nameraný alebo predpokladaný) nižší ako 30 ml/min, kvôli obmedzeným klinickým údajom dostupným zo štúdií zahŕňajúcimi takéto pacientky (pozri časť 4.4 a časť 5.2).

Pacientky s poruchou funkcie pečene

Nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Staršie pacientky

Nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Deti a dospievajúci

Neexistuje relevantné používanie kyseliny ibandrónovej u detí, kyselina ibandrónová sa neštudovala

u detí a dospievajúcich.

Spôsob podávania:

Na intravenózne použitie.

Je potrebné prísne dodržiavať intravenózny spôsob podania (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na kyselinu ibandrónovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

- Hypokalciémia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Chybné podanie lieku

Musí sa dávať pozor, aby sa injekcia kyseliny ibandrónovej nepodala intraarteriálne alebo paravenózne, pretože to môže viesť k poškodeniu tkaniva.

Hypokalciémia

Kyselina ibandrónová, tak ako ostatné bisfosfonáty podávané intravenózne, môže spôsobiť prechodný pokles hodnôt vápnika v sére. Pred začatím liečby injekciou kyseliny ibandrónovej sa musí upraviť prítomná hypokalciémia. Skôr ako sa začne liečba injekciou kyseliny ibandrónovej, majú sa účinne liečiť aj ďalšie poruchy kostí a metabolizmu minerálov.

Všetky pacientky musia mať primerane doplnený vápnik a vitamín D.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientok, ktoré sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientok sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientok liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientok s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacientku zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientky poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každú pacientku s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Porucha funkcie obličiek

Pacientky so sprievodnými ochoreniami, alebo ktoré súbežne užívajú lieky, ktoré môžu mať nežiaduce účinky na obličky, sa majú počas liečby pravidelne kontrolovať v súlade so zásadami správnej klinickej praxe.

Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa injekcia kyseliny ibandrónovej neodporúča pacientkam so sérovým kreatinínom vyšším ako 200 μmol/l (2,3 mg/dl) alebo s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min. (pozri časť 4.2 a časť 5.2).

Osteonekróza čeľuste

U pacientok s nádorovým ochorením, ktoré v liečbe dostávali najmä intravenózne podávané bisfosfonáty, sa zaznamenala osteonekróza čeľuste väčšinou v súvislosti s extrakciou zuba a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Mnoho z týchto pacientok dostávalo tiež chemoterapiu a kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala aj u pacientok s osteoporózou, ktoré dostávali perorálne bisfosfonáty.

Pred začiatkom liečby s bisfosfonátmi sa má u pacientok s rizikovými faktormi (napr. nádorové ochorenie, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy, slabá ústna hygiena), zvážiť zubné vyšetrenie a primeraný preventívny stomatologický výkon.

Ak je to možné, tieto pacientky sa počas liečby majú vyhýbať invazívnym stomatologickým procedúram. U pacientok, u ktorých sa počas liečby bisfosfonátmi vyvinula osteonekróza čeľuste, môže stomatochirurgický zásah stav zhoršiť. Pre pacientky, ktoré vyžadujú stomatologické procedúry, nie sú dostupné údaje, či prerušenie liečby bisfosfonátmi redukuje riziko osteonekrózy čeľuste. Klinické rozhodnutie ošetrujúceho lekára, ako postupovať, má zohľadniť individuálne zhodnotenie prínosu/rizika pre pacientku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolické interakcie sa považujú za nepravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné pečeňové izoenzýmy P450 a dokázalo sa, že neindukuje pečeňový systém cytochrómu P450 u potkanov. Okrem toho väzba plazmatického proteínu je približne 85 % až 87 % (stanovené in vitro pri terapeutických koncentráciách kyseliny ibandrónovej), a teda existuje len malý potenciál pre interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia. Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii. Zdá sa, že sekrečná dráha nezahŕňa známe kyslé alebo bázické transportné systémy podieľajúce sa na exkrécii iných aktívnych látok.

Štúdie farmakokinetických interakcií u žien po menopauze preukázali neprítomnosť akéhokoľvek potenciálu pre interakcie s tamoxifénom alebo hormonálnou substitučnou liečbou (estrogénom).

U pacientok s mnohopočetným myelómom sa nepozorovala žiadna interakcia pri súbežnom podávaní melfalánu/prednizolónu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú dostupné žiadne dostatočné údaje o používaní kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie vykonané na potkanoch dokázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Kyselina ibandrónová sa nemá používať počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie vykonané u laktujúcich samíc potkanov dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní.

Kyselina ibandrónová sa nemá používať počas laktácie.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch kyseliny ibandrónovej u ľudí. V reprodukčných štúdiách u

potkanov perorálne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu. V štúdiách u potkanov

intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu pri vysokých denných dávkach (pozri

časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

  1. Nežiaduce účinky

Bezpečnosť perorálnej liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg denne bola vyhodnotená u 1 251 pacientov v 4 placebom kontrolovaných klinických štúdiach; z ktorých väčšina sa zúčastnila pilotnej terapeutickej trojročnej štúdie zameranej na fraktúry (MF 4411). Celkový bezpečnostný profil kyseliny ibandrónovej 2,5 mg denne vo všetkých týchto štúdiách bol podobný ako pri placebe.

V pilotnej dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16550) bola dokázaná podobná celková bezpečnosť intravenóznej injekcie kyseliny ibandrónovej 3 mg každé 3 mesiace a perorálnej kyseliny ibandrónovej 2,5 mg denne. Celkový podiel pacientov, u ktorých sa objavili nežiaduce reakcie, bol pre kyselinu ibandrónovú 3 mg injekciu každé tri mesiace 26,0 % po jednom roku a 28,6 % po dvoch rokoch. Väčšina nežiaducich účinkov bola miernej až stredne ťažkej intenzity. Väčšina prípadov nežiaducich reakcií neviedla k ukončeniu liečby.

Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia bolo ochorenie podobné chrípke.

Nežiaduce reakcie, ktoré podľa skúšajúcich lekárov majú príčinnú súvislosť s kyselinou ibandrónovou, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov.

Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u žien po menopauze, ktoré dostávali intravenóznu injekciu kyseliny ibandónovej 3 mg každé 3 mesiace alebo užívali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne vo fáze III štúdií BM16550 a MF4411 a po uvedení lieku na trh.

Trieda
orgánových systémov
Časté
Menej časté
Zriedkavé
Veľmi zriedkavé
Poruchy imunitného systému
reakcia z precitlivenosti
Poruchy nervového systému
bolesť hlavy
Poruchy oka
zápal oka*†
Poruchy ciev
flebitída/tromboflebitída
Poruchy
gastrointestinálneho traktu
gastritída, dyspepsia, hnačka,
abdominálna bolesť, nauzea,
konstipácia
Poruchy kože
a podkožného tkaniva
Vyrážka
Angioedém, opuch tváre /edém, urtikária
Poruchy kostrovej
a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva
artralgia, myalgia,
muskuloskeletálna bolesť,
bolesť chrbta
bolesť kostí
atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti † (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty)
osteonekróza čeluste*†
Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania
ochorenie podobné chrípke*,
vyčerpanosť
reakcie v mieste podania
injekcie, asténia

*Pozri ďalšie informácie nižšie

† Zistené v období po uvedení lieku na trh.

Ochorenie podobné chrípke

Prechodné príznaky podobné chrípke boli hlásené u pacientok, ktoré dostali intravenóznu injekciu kyseliny ibandrónovej 3 mg každé 3 mesiace, zvyčajne v súvislosti s prvou dávkou. Ochorenie podobné chrípke zahŕňa udalosti hlásené ako reakcia alebo príznaky akútnej fázy, zahŕňajúce myalgiu, artralgiu, horúčku, triašku, únavu, nauzeu, strata chuti do jedla a bolesť kostí. Takéto príznaky boli zvyčajne krátkeho trvania, miernej alebo stredne ťažkej intenzity a ustúpili počas pokračujúcej liečby bez potreby nápravných liečebných opatrení.

Osteonekróza čeľuste

U pacientok liečených bisfosfonátmi sa zaznamenala osteonekróza čeľuste. Väčšina týchto prípadov

sa vyskytla u pacientok s s nádorovým ochorením, ale hlásili sa aj prípady u pacientok liečených

pre osteoporózu. Osteonekróza čeľuste je väčšinou spojená s extrakciou zuba a/alebo lokálnou

infekciou (vrátane osteomyelitídy). Diagnóza nádorového ochorenia, chemoterapia, rádioterapia,

kortikosteroidy a a slabá ústna hygiena sa tiež považujú za rizikové faktory (pozri časť 4.4).

Zápal oka

Zápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe bifosfonátmi, vrátane kyseliny ibandrónovej. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba kyselinou ibandrónovou.

  1. Predávkovanie

Nie sú dostupné žiadne špecifické informácie o liečbe predávkovania kyselinou ibandrónovou.

Na základe poznatkov tejto skupiny zlúčenín intravenózne predávkovanie môže mať za následok hypokalciémiu, hypofosfatémiu a hypomagneziémiu. Klinicky významné poklesy sérových hladín vápnika, fosforu a horčíka sa majú upraviť intravenóznym podaním glukonátu vápenatého, draslíka alebo fosforečnanu sodného a síranu horečnatého.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lieky na liečbu ochorení kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05B A06

Spôsob účinku

Kyselina ibandrónová je vysoko účinný bisfosfonát patriaci k skupine bisfosfonátov obsahujúcich dusík, ktoré pôsobia selektívne na kostné tkanivo a špecificky inhibujú aktivitu osteoklastov bez priameho vplyvu na tvorbu kostí. Neinterferuje so zhlukovaním osteoklastov. Kyselina ibandrónová vedie k progresívnym čistým prírastkom kostnej hmoty a k zníženiu výskytu zlomenín v dôsledku redukcie zvýšeného kostného obratu u žien po menopauze smerom k úrovni pred menopauzou.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamickým účinkom kyseliny ibandrónovej je inhibícia kostnej rezorbcie. Kyselina ibandrónová in vivo bráni experimentálne indukovanej deštrukcii kostí, spôsobenej prerušením funkcie gonád, vplyvom retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. U mladých (rýchlo rastúcich) potkanov je tiež inhibovaná endogénna kostná rezorbcia, čo vedie k nárastu normálnej kostnej hmoty v porovnaní s neliečenými zvieratami.

Zvieracie modely potvrdzujú, že kyselina ibandrónová je vysoko účinný inhibítor aktivity osteoklastov. U rastúcich potkanov nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie kostí, ani pri dávkach vyšších ako 5 000-násobok dávky potrebnej na liečbu osteoporózy.

Každodenné aj intermitentné (s predĺženými intervalmi bez dávky) dlhodobé podávanie lieku u potkanov, psov a opíc bolo spojené s tvorbou novej kosti normálnej kvality, pričom sa udržala alebo zvýšila mechanická pevnosť kosti dokonca aj pri dávkach v toxickom rozsahu. U ľudí bola účinnosť každodenného aj intermitentného podávania s 9 až 10-týždňovými intervalmi bez dávky kyseliny ibandrónovej potvrdená v klinickej štúdii (MF 4411), v ktorej sa preukázala účinnosť kyseliny ibandrónovej proti fraktúram.

Na zvieracích modeloch kyselina ibandrónová spôsobila biochemické zmeny, ktoré poukazujú na inhibíciu kostnej rezorbcie v závislosti od dávky, vrátane supresie biochemických markerov degradácie kostného kolagénu (ako je deoxypyridinolínu a priečne viazaných N-telopeptidov kolagénneho typu I (NTX)) v moči.

Každodenné aj intermitentné (s 9 až 10-týždňovými intervalmi bez dávky na štvrťrok) perorálne dávky ako aj intravenózne dávky kyseliny ibandrónovej u žien po menopauze spôsobili biochemické zmeny poukazujúce na inhibíciu kostnej rezorbcie v závislosti od dávky.

Intravenózna injekcia kyseliny ibandrónovej znížila hladiny sérového C-telopeptidu alfa reťazca kolagénu I. typu (CTX) v priebehu 3 - 7 dní od začiatku liečby a znížila hladiny osteokalcínu v priebehu 3 mesiacov.

Po skončení liečby dochádza k návratu k patologickým ukazovateľom zvýšenej kostnej rezorbcie, ktoré sa vyskytovali pred liečbou v súvislosti s postmenopauzálnou osteoporózou.

Histologické vyšetrenie biopsií kosti u žien po menopauze po dvoch a troch rokoch liečby perorálnymi dávkami kyseliny ibandónovej 2,5 mg denne a intermitentnými intravenóznymi dávkami až do 1 mg každé tri mesiace dokázalo normálnu kvalitu kostí, bez náznaku poruchy mineralizácie kostí. Očakávané zníženie kostného obratu, kosti normálnej kvality a neprítomnosť poruchy minerálov sa pozorovali aj po dvoch rokoch liečby injekčne podávanou kyselinou ibandrónovou 3 mg.

Klinická účinnosť

Nezávislé rizikové faktory, napríklad nízka BMD, vek, prítomnosť prekonaných fraktúr, fraktúry v rodinnej anamnéze, značný úbytok kostnej hmoty a nízky index telesnej hmotnosti sa majú brať do úvahy, aby sa zistilo, či má žena zvýšené riziko osteoporotických fraktúr.

Kyselina ibandrónová vo forme 3 mg injekcie podávanej každé 3 mesiace

Hustota kostných minerálov (BMD)

V dvojročnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii (BM 16550) so zameraním na dôkaz rovnocennej účinnosti u žien (1386 žien vo veku 55-80 rokov) s osteoporózou (východiskové T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako -2,5SD) po menopauze sa dokázalo, že kyselina ibandrónová 3 mg intravenózna injekcia podávaná každé 3 mesiace je najmenej rovnako účinná ako perorálna kyselina ibandrónová 2,5 mg denne. Bolo to dokázané v primárnej analýze jednoročných výsledkov, aj v konfirmačnej analýze dvojročných konečných výsledkov (tabuľka 2).

Primárna analýza údajov zo štúdie BM 16550 po jednom roku a potvrdzujúca analýza po 2 rokoch nepreukázali nižšiu účinnosť dávkovacej schémy s 3 mg injekciou každé 3 mesiace v porovnaní s dávkovacou schémou s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou, pokiaľ ide o priemerné zvýšenia BMD driekovej chrbtice, bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera (tabuľka 2).

Tabuľka 2: Priemerná relatívna zmena od východiskovej hodnoty BMD driekovej chrbtice, celej bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera po jednoročnej liečbe (primárna analýza) a dvojročnej liečbe (populácia podľa protokolu) v štúdii BM 16550.

Jednoročné údaje zo štúdie BM 16550
Dvojročné údaje zo štúdie BM 16550
Priemerné
relatívne zmeny
oproti
východiskovej hodnote
% [95 % IS]
kyselina
ibandrónová 2,5
mg raz denne
(N=377)
kyselina
ibandrónová 3
mg injekcia každé tri mesiace
(N=365)
kyselina
ibandrónová 2,5
mg raz denne
(N=334)
kyselina
ibandrónová
3 mg
každé tri mesiace
(N=334)
BMD driekovej
chrbtice L2-L4
3,8 [3,4, 4,2]
4,8 [4,5, 5,2]
4,8 [4,3, 5,4]
6,3 [5,7, 6,8]
BMD
bedrovej oblasti
1,8 [1,5, 2,1]
2,4 [2,0, 2,7]
2,2 [1,8, 2,6]
3,1 [2,6, 3,6]
BMD
femorálneho
krčka
1,6 [1,2, 2,0]
2,3 [1,9, 2,7]
2,2 [1,8, 2,7]
2,8 [2,3, 3,3]
BMD trochantera
3,0 [2,6, 3,4]
3,8 [3,2, 4,4]
3,5 [3,0, 4,0]
4,9 [4,1, 5,7]

V prospektívne plánovanej analýze sa okrem toho dokázalo, že injekcia kyseliny ibandrónovej 3 mg každé 3 mesiace je účinnejšia ako perorálna kyselina ibandrónová 2,5 mg denne vo zvýšení BMD driekovej chrbtice po jednom roku, p<0,001 a po dvoch rokoch, p<0,001.

Pri hodnotení BMD driekovej chrbtice sa zistilo, že po 1 roku liečby sa hodnota BMD zvýšila alebo sa nezmenila (t.j. pacientky odpovedali na liečbu) u 92,1 % pacientok, ktorým bola podávaná 3 mg injekcia každé 3 mesiace v porovnaní s 84,9 % pacientok, ktoré užívali 2,5 mg perorálnu dávku denne (p = 0,002). Po 2 rokoch liečby sa hodnota BMD driekovej chrbtice zvýšila alebo sa nezmenila u 92,8 % pacientok, ktorým bola podávaná 3 mg injekcia a u 84,7 % pacientok, ktoré užívali 2,5 mg perorálnu dávku (p = 0,001).

Pri hodnotení BMD celej bedrovej oblasti sa zistilo, že po jednom roku, na liečbu reagovalo 82,3 % pacientok, ktoré dostali 3 mg injekciu každé tri mesiace v porovnaní so 75,1 % pacientok, ktoré užívali perorálne 2,5 mg denne (p=0,02). Po 2 rokoch liečby sa BMD bedrovej oblasti zvýšila alebo udržala u 85,6 % pacientok, ktoré dostali 3 mg injekcie a u 77,0 % pacientok, ktoré užívali perorálne 2,5 mg denne (p=0,004).

Podiel pacientok, u ktorých sa po jednom roku liečby hodnota BMD driekovej chrbtice aj bedrovej oblasti zvýšila alebo udržala, bol 76,2 % v skupine s 3 mg injekciou podávanou každé 3 mesiace a 67,2 % v skupine s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou (p=0,007). Po dvoch rokoch toto kritérium splnilo 80,1 % pacientok v skupine s 3 mg injekciou podávanou každé 3 mesiace a 68,8 % pacientok v skupine s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou (p=0,001).

Biochemické markery kostného obratu

Klinicky významné zníženia sérových hladín CTX sa pozorovali vo všetkých hodnotených časových obdobiach. Po 12 mesiacoch bola stredná hodnota relatívnych zmien od východiskovej hodnoty -58,6 % pre schému s 3 mg intravenóznou injekciou podávanou každé 3 mesiace a -62,6 % pre schému s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou. Okrem toho sa zistilo, že na liečbu reagovalo (t.j. zníženie o ≥ 50 % od východiskovej hodnoty) 64,8 % pacientok, ktoré dostali 3 mg injekciu každé 3 mesiace v porovnaní so 64,9% pacientok, ktoré užívali perorálne 2,5 mg denne. Zníženie sérových hladín CTX sa udržalo počas 2 rokov, pričom v oboch skupinách na liečbu reagovala viac ako polovica pacientok.

Na základe výsledkov štúdie BM 16550 sa očakáva, že kyselina ibandrónová 3 mg intravenózna injekcia podávaná každé 3 mesiace je prinajmenšom rovnako účinná v prevencii zlomenín ako schéma s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou kyseliny ibandrónovej podávanou denne.

Kyselina ibandrónová vo forme 2,5 mg tablety podávaných denne

V úvodnej trojročnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii zameranej na zlomeniny (MF 4411) sa dokázal štatisticky významný s liečbou súvisiaci pokles výskytu nových rádiografických morfometrických a klinických vertebrálnych fraktúr (tabuľka 3). V tejto štúdii sa hodnotila kyselina ibandrónová pri perorálnych dávkach 2,5 mg denne a intermitentných perorálnych dávkach 20 mg, ktoré sa použili ako výskumný režim. Kyselina ibandrónová sa užívala 60 minút pred prvým jedlom alebo nápojom dňa (obdobie nalačno po podaní dávky). Štúdia skúmala ženy vo veku 55 až 80 rokov, ktoré boli najmenej 5 rokov po menopauze a u ktorých bola BMD v driekovej chrbtici s SD od -2 do 5-krát nižšej ako priemerná hodnota pred menopauzou (T-skóre) najmenej v jednom stavci [L1-L4] a ktoré mali jednu až štyri bežné fraktúry stavcov. Všetky pacientky dostávali denne 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D. Účinnosť bola vyhodnotená u 2928 pacientok. Pri dennom podávaní kyseliny ibandrónovej 2,5 mg sa prejavilo štatisticky významné a medicínsky relevantné zníženie výskytu nových vertebrálnych fraktúr v dôsledku liečby. Tento režim počas troch rokov trvania štúdie znížil výskyt nových rádiografických vertebrálnych fraktúr o 62 % (p = 0,0001). Zníženie relatívneho rizika o 61 % sa pozorovalo po 2 rokoch (p = 0,0006). Po 1 roku liečby sa nedosiahol žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,056). Účinok na fraktúry sa udržiaval počas trvania štúdie. V priebehu času sa nepozoroval žiaden náznak nižšieho účinku.

Tiež sa významne znížil výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 49 % po 3 rokoch (p = 0,011). Silný vplyv na vertebrálne fraktúry tiež odrážala štatisticky významná redukcia straty telesnej výšky v porovnaní s placebom (p < 0,0001).

Tabuľka 3: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry

Placebo
(N = 974)
kyselina ibandrónová 2,5 mg
raz denne
(N = 977)
Zníženie relatívneho rizika
výskytu nových
morfometrických
vertebrálnych fraktúr
62 % (40,9, 75,1)
Výskyt nových
morfometrických
vertebrálnych fraktúr
9,56 % (7,5, 11,7)
4,68 % (3,2, 6,2)
Zníženie relatívneho rizika
klinickej vertebrálnej fraktúry
49 % (14,03, 69,49)
Výskyt klinickej vertebrálnej
fraktúry
5,33 % (3,73, 6,92)
2,75 % (1,61, 3,89)
BMD - - priemerná zmena v 3. roku v porovnaní s východiskovou hodnotou BMD driekovej chrbtice
1,26 % (0,8, 1,7)
6,54 % (6,1, 7,0)
BMD - priemerná zmena v 3. roku v porovnaní s východiskovou hodnotou BMD celej bedrovej oblasti
-0,69 %
(-1,0, -0,4)
3,36 %
(3,0, 3,7)

Účinok liečby kyselinou ibandrónovou sa ďalej stanovil na základe analýzy podskupiny pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako -2,5 (tabuľka 4). Zníženie rizika vertebrálnych fraktúr bolo s tým v úplnej zhode a pozorovalo sa v celkovej populácii.

Tabuľka 4: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry u pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako - 2,5

Placebo
(N = 587)
kyselina ibandrónová 2,5 mg
raz denne (N = 575)
Zníženie relatívneho rizika
výskytu nových
morfometrických
vertebrálnych fraktúr
59 % (34,5, 74,3)
Výskyt nových
morfometrických
vertebrálnych fraktúr
12,54 % (9,53, 15,55)
5,36 % (3,31, 7,41)
Zníženie relatívneho rizika
klinickej vertebrálnej fraktúry
50 % (9,49, 71,91)
Výskyt klinickej vertebrálnej
fraktúry
6,97 % (4,67, 9,27)
3,57 % (1,89, 5,24)
BMD - priemerná zmena v 3. roku v porovnaní s východiskovou hodnotou BMD driekovej chrbtice
1,13 % (0,6, 1,7)
7,01 % (6,5, 7,6)
BMD - priemerná zmena v 3. roku v porovnaní s východiskovou hodnotou BMD celej bedrovej oblasti
-0,70 % (-1,1, -0,2)
3,59 % (3,1, 4,1)

V celej populácii pacientok v štúdii MF4411sa nezaznamenalo zníženie výskytu nevertebrálnych fraktúr, avšak pri dennom podávaní kyseliny ibandrónovej sa dokázala účinnosť u vysoko rizikovej podskupiny pacientok (s hodnotami T-skóre BMD stehnového krčku < -3,0), kde sa zaznamenalo zníženie rizika nevertebrálnych fraktúr o 69%.

Denná perorálna liečba tabletami kyseliny ibandrónovej v dávke 2,5 mg mala za následok progresívny nárast BMD na vertebrálnych i nevertebrálnych miestach kostry.

Zvýšenie BMD driekovej chrbtice počas troch rokov v porovnaní s placebom bol 5,3 % a 6,5 % v porovnaní s východiskovým stavom. Zvýšenie BMD v bedrovej oblasti v porovnaní s východiskovou hodnotou bolo 2,8 % vo femorálnom krčku, 3,4 % v celej bedrovej oblasti a 5,5 % v trochantere..

Biochemické markery kostného metabolizmu (napríklad CTX v moči a sérový osteokalcín) dokázali očakávanú supresiu až po hladiny pred menopauzou a maximálna supresia sa dosiahla v období 3 až 6 mesiacov používania 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne.

Klinicky významná 50 %-ná redukcia biochemických markerov kostnej rezorbcie sa pozorovala skoro, už jeden mesiac po začiatku liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg.

Deti a dospievajúci

Kyselina ibandrónová nebola skúmaná u detí a dospievajúcich, preto nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti pre túto skupinu pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Primárne farmakologické účinky kyseliny ibandrónovej na kosť nesúvisia priamo s aktuálnymi koncentráciami v plazme, ako dokázali rôzne štúdie u zvierat aj u ľudí.

Plazmatické koncentrácie kyseliny ibandrónovej sa po intravenóznom podaní 0,5 mg až 6 mg zvyšujú

úmerne dávke.

Absorpcia

Neaplikovateľné

Distribúcia

Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je zrejmý terminálny distribučný objem najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba na proteíny v ľudskej plazme je približne 85 až 87 % (stanovená in vitro pri terapeutických koncentráciách kyseliny ibandrónovej), a preto existuje len malý potenciál interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia.

Metabolizmus

Neexistuje žiadny dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo u ľudí metabolizovaná.

Eliminácia

Kyselina ibandrónová sa eliminuje z krvného obehu prostredníctvom kostnej absorpcie (odhaduje sa, že je to 40 až 50 % absorpcie u žien po menopauze) a zvyšok je eliminovaný v nezmenenom stave obličkami.

Rozsah pozorovaných zrejmých polčasov je široký, zdanlivý terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 - 72 hodín. Keďže vypočítané hodnoty sú z veľkej časti závislé od dĺžky štúdie, použitej dávky a citlivosti testu, skutočný terminálny polčas je pravdepodobne podstatne dlhší, rovnako ako u ostatných bisfosfonátov. Začiatočné plazmatické hladiny rýchlo klesajú dosahujúc 10 % maximálnych hodnôt po 3 a 8 hodinách po intravenóznom alebo perorálnom podaní.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (približne 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) predstavuje 50 - 60 % celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi zdanlivým celkovým a renálnym klírensom sa odráža vychytávanie liečiva kosťou.

Farmakokinetika v zvláštnych klinických situáciách

Pohlavie

Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa

Pokiaľ ide o vylučovanie kyseliny ibandrónovej, neexistuje žiadny dôkaz klinicky významných etnických rozdielov medzi Aziatmi a belochmi. Je dostupných málo údajov o pacientkach afrického pôvodu.

Pacientky s poruchou funkcie obličiek

Renálny klírens kyseliny ibandrónovej u pacientok s rôznymi stupňami poškodenie funkcie obličiek je lineárne úmerný klírensu kreatinínu (CLcr).

U pacientok s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr rovný alebo väčší ako 30/min) nie je potrebné upraviť dávku.

Osoby s ťažkým poškodením funkcie obličiek (CLcr menší ako 30 ml/min), ktorí denne dostávali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej počas 21 dní, mali 2 až 3-krát vyššie plazmatické koncentrácie ako pacientky s normálnou renálnou funkciou a celkový klírens kyseliny ibandrónovej u nich bol 44 ml/min. Po intravenóznom podaní 0,5 mg kyseliny ibandrónovej pacientom s ťažkým stupňom zlyhania obličiek poklesol celkový klírens o 67 %, renálny klírens o 77 % a nerenálny klírens o 50 %. Avšak nepozorovalo sa žiadne zníženie znášanlivosti spojené so zvýšením expozície. Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa kyselina ibandrónová neodporúča pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2 a časť 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u pacientov s renálnym ochorením v konečnej fáze bola stanovená len u malého počtu pacientov kontrolovaných hemodialýzou, a z tohto dôvodu farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u pacientov, ktorí nepodstupujú hemodialýzu, nie je známa. Vzhľadom k tomu, že k dispozícii sú len obmedzené údaje, kyselina ibandrónová sa nemá používať u všetkých pacientov s renálnym ochorením v terminálnej fáze.

Pacientky s poruchou funkcie pečene

Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientok s poškodením funkcie pečene. Pečeň nehrá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, ktorá nie je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientok s poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku.

Staršie pacientky

Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by akýkoľvek zo študovaných farmakokinetických paramentrov bol závislý od veku. Keďže funkcia obličiek sa vekom zhoršuje, je to jediný faktor, ktorý treba brať do úvahy (pozri časť Poruchy funkcie obličiek).

Deti a dospievajúci

Neexistujú žiadne údaje o používaní kyseliny ibandrónovej v tejto vekovej skupine.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxické účinky, t. j. príznaky renálneho poškodenia, sa pozorovali u psov len pri expozíciách dostatočne prevyšujúcich maximálne expozície u ľudí, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie.

Mutagenita/Karcinogenita:

Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita:

Špecifické štúdie zamerané na dávkovací režim s podaním každé 3 mesiace sa neuskutočnili. V štúdiách zameraných na denné i. v. podávanie kyseliny ibandrónovej sa u potkanov a králikov nedokázal priamy toxický alebo teratogénny vplyv na plod. Nárast telesnej hmotnosti bol znížený u potomstva F1 u potkanov. Ďalšie nežiaduce reakcie na kyselinu ibandrónovú v štúdiách reprodukčnej toxicity u potkanov sa nelíšili od nežiaducich reakcií, ktoré sa zvyčajne pozorujú u bisfosfonátov. Zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (dystokia) a nárast viscerálnych odchýlok (syndróm renálnej panvičky a močovodu).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)

Kyselina octová 98%

Trihydrát octanu sodného

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnené injekčné striekačky (3 ml) z bezfarebného skla typu I obsahujú 3 ml injekčného roztoku.

Veľkosti balenia:

Balenia s 1 naplnenou injekčnou striekačkou a 1 injekčnou ihlou,

5 naplnenými injekčnými striekačkami a 5 injekčnými ihlami alebo 10 naplnenými injekčnými striekačkami a 10 ihlami.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Ak sa má liek podať do existujúceho intravenózneho prístupu, infúzny roztok sa má obmedziť buď na izotonický fyziologický roztok, alebo na 50 mg/ml (5 %) roztok glukózy. Platí to aj pre roztoky používané na prepláchnutie infúznej súpravy s krídelkovým adaptérom a iných pomôcok.

Nepoužitý injekčný roztok, injekčná striekačka a injekčná ihla majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

Uvoľňovanie farmaceutík do životného prostredia sa musí znížiť na minimum.

Pri použití a likvidácii injekčných striekačiek a ďalších injekčných ihiel sa majú dôsledne dodržať nasledovné body:

• Injekčné ihly a injekčné striekačky sa nemajú znovu použiť.

• Všetky injekčné ihly a injekčné striekačky po použití dajte do nádoby na ostré predmety (odpadková nádoba odolná proti prerezaniu).

• Nádobu uchovávajte mimo dosahu detí.

• Nádobu na ostré predmety nedávajte do bežného odpadu.

• Naplnenú nádobu zlikvidujte v súlade s národnými požiadavkami alebo podľa pokynov zdravotníckeho pracovníka.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 87/0365/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU