Yasnal 10 mg - Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

tbl flm 56x10 mg (blis.Al/OPA/Al/PVC)

Obsah dokumentu Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

Príloha č.2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2011/00215, 2011/00217

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Yasnal 5 mg

Yasnal 10 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Yasnal 5 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg donepeziliumchloridu, čo zodpovedá 4,56 mg donepezilu.

Yasnal 10 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg donepeziliumchloridu, čo zodpovedá 9,12 mg donepezilu.

Pomocná látka:

5 mg
10 mg
Laktóza (mg)
79,18
158,35

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

5 mg tableta: biele až takmer biele, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety.

10 mg tableta: žltkasto-hnedé, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Yasnal je indikovaný na symptomatickú liečbu mierneho až stredne ťažkého stupňa Alzheimerovej demencie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí/starší pacienti

Úvodná dávka je 5 mg donepezilu denne (podané v jednotlivej dávke). Donepezil sa má užívať perorálne večer, krátko pred spaním. Dávka 5 mg denne sa má podávať najmenej 1 mesiac, aby sa dosiahol rovnovážny stav koncentrácie donepezilu v plazme a aby sa zhodnotil účinok liečby. Po klinickom zhodnotení mesačnej liečby s dávkou 5 mg denne sa môže dávka zvýšiť na 10 mg donepezilu denne (podané v jednotlivej dávke).

Maximálna odporúčaná denná dávka je 10 mg.

Liečba sa má začať a má byť pod dohľadom lekára skúseného v diagnostike a liečbe Alzheimerovej demencie. Diagnóza sa má stanoviť podľa prijatých postupov (napr. DSM IV, ICD 10). Liečba donepezilom má začať len v tom prípade, ak je k dispozícii opatrovateľ, ktorý bude pravidelne kontrolovať vplyv lieku na pacienta. Preto sa má klinický prínos donepezilu opakovane pravidelne vyhodnocovať. Ak už nie je prítomný terapeutický účinok, treba zvážiť prerušenie liečby. Nie je možné predpovedať individuálnu odpoveď na liečbu donepezilom.

Po ukončení liečby, sa pozoruje postupné miznutie priaznivých účinkov donepezilu.

Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek a pečene

Poškodenie obličiek nemá vplyv na klírens donepezilu, takže u týchto pacientov sa môže použiť rovnaká schéma dávkovania.

Z dôvodu možného zvýšenia expozície pri miernom až stredne ťažkom poškodení funkcie pečene (pozri časť 5.2), sa má zvyšovanie dávky uskutočňovať podľa individuálnej znášanlivosti. O pacientoch s vážnym poškodením pečene nie sú údaje.

Deti

Užívanie Yasnalu sa u detí neodporúča.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, piperidínové deriváty alebo na ktorúkoľvek pomocnú látku.

  1. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie donepezilu u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej demencie, pri iných typoch demencie alebo iných typoch poškodenia pamäti (napr. zníženie kognitívnych schopností súvisiace s vekom) sa neskúmalo.

Anestéza: Yasnal ako inhibítor cholínesterázy môže počas celkovej anestézy zvýšiť svalovú relaxáciu navodenú sukcinylcholínom.

Kardiovaskulárny systém: Tak ako všetky inhibítory cholínesterázy, aj Yasnal môže mať vagotonický účinok na srdcový rytmus. Túto možnosť treba vziať do úvahy najmä u pacientov so syndrómomdysfunkcie sinoatriálneho uzla, závažnou arytmiou, poruchách supraventrikulárneho vedenia (sinoatriálny alebo atrioventrikulárny blok). Ak sa objaví záchvat/synkopa, je potrebné preveriť, či pacient nemá srdcovú blokádu alebo dlhú sínusové pauzy.

Gastrointestinálny trakt: Pacienti so zvýšeným rizikom ulcerácie (pacienti s vredovou chorobou v anamnéze alebo pacienti užívajúci nesteroidové protizápalové lieky) sa majú prísne sledovať, aj keď klinické štúdie s donepezilom nepotvrdili zvýšený výskyt peptických vredov alebo krvácania z gastrointestinálneho traktu.

Urogenitálny systém: Yasnal, ako liek s parasympatomimetickými vlastnosťami, môže spôsobovať poruchy močenia.

Nervový systém: Yasnal, tak ako iné parasympatomimetiká, môže vyvolať generalizované kŕče. Epileptické záchvaty však môžu byť aj prejavom samotnej Alzheimerovej choroby.

Cholinomimetiká môžu mať potenciál exacerbovať alebo indukovať extrapyramídové symptómy.

Dýchací systém: Špeciálnu pozornosť treba pri predpisovaní lieku venovať pacientom s chronickou astmou alebo chronickou obštrukčnou pľúcnou chorobou.

Yasnal sa nesmie podávať súbežne s inhibítormi acetylcholínesterázy, agonistami a antagonistami cholinergného systému.

Vážne poškodenie funkcie pečene:Nie sú údaje o pacientoch s ťažkým poškodením funkcie pečene.

Mortalita v klinických štúdiách s vaskulárnou demenciou

Uskutočnili sa tri klinické štúdie trvajúce 6 mesiacov, v ktorých sa sledovali jedinci spĺňajúci kritériá podľa NINDS-AIREN možnej alebo pravdepodobnej vaskulárnej demencie (VD). Uvedené kritériá podľa NINDS-AIREN sú navrhnuté za účelom identifikovania pacientov, u ktorých demencia vznikla pravdepodobne iba z vaskulárnych príčin, a za účelom vylúčenia pacientov s Alzheimerovou chorobou. V prvej štúdii bola mortalita 2/198 (1,0 %) v ramene s donepeziliumchloridom v dávke 5 mg, 5/206 (2,4 %) v ramene s donepeziliumchloridom v dávke 10 mg a 7/199 (3,5 %) v ramene s placebom. V druhej štúdii bola mortalita 4/208 (1,9 %) v ramene s donepeziliumchloridom v dávke 5 mg, 3/215 (1,4 %) v ramene s donepeziliumchloridom v dávke 10 mg a 1/193 (0,5 %) v ramene s placebom. V tretej štúdii bola mortalita 11/648 (1,7 %) v ramene s donepeziliumchloridom v dávke 5 mg a 0/326 (0 %) v ramene s placebom. Kombinovaná mortalita zo všetkých troch štúdií s VD v skupine s donepeziliumchloridom (1,7 %) bola numericky vyššia než v skupine s placebom (1,1 %), avšak tento rozdiel nebol štatisticky významný. Zdá sa, že väčšina úmrtí u pacientov užívajúcich buď donepeziliumchlorid alebo placebo súvisí s rôznymi vaskulárne podmienenými príčinami, ktoré sa u týchto starších ľudí s prítomnými cievnymi ochoreniami môžu očakávať. Analýza všetkých závažných fatálnych a nefatálnych cievnych príhod ukázala, že v skupine s donepeziliumchloridom nebol rozdiel vo frekvencii výskytu v porovnaní s placebom.

V sumárnej analýze štúdií s Alzheimerovou chorobou (n = 4 146), a keď tieto štúdie s Alzheimerovou chorobou boli zosumarizované spoločne so štúdiami s inými formami demencie, vrátane štúdií s vaskulárnou demenciou (celkovo n = 6 888), mortalita v skupinách s placebom numericky prevyšovala mortalitu v skupinách s donepeziliumchloridom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Yasnalu:

Yasnal obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami glukózovej intolerancie alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické skúsenosti s donepezilom sú nedostatočné a tak nie sú doteraz známe všetky možné interakcie. Každý lekár, ktorý predpisuje donepezil, musí brať do úvahy interakcie s inými liekmi.

Donepeziliumchlorid a ani jeho metabolity nemajú vplyv na metabolizmus teofylínu, warfarínu, cimetidínu alebo digoxínu. Súbežné užívanie cimetidínu alebo digoxínu nemá vplyv na metabolizmus donepezilu.

V štúdiách in vitro sa dokázalo, že na aktívnom metabolizme donepezilu v pečeni sa zúčastňuje cytochróm P450, najmä izoenzým 3A4 a v malej miere tiež izoenzým 2D6. Preto inhibítory izoenzýmu 3A4 (itrakonazol, erytromycín) a 2D6 (fluoxetín) alebo obidvoch (ketokonazol, chinidín) inhibujú metabolizmus donepezilu. V štúdiách na zdravých dobrovoľníkoch ketokonazol zvýšil koncentráciu donepezilu v krvi približne o 30 %. Látky, ktoré inhibujú oba izoenzýmy (rifampicín, fenytoín, karbamazepín a alkohol) môžu znížiť koncentráciu donepezilu v krvi. Pretože rozsah indukcie/inhibície nie je ešte presne známy, je potrebná zvýšená pozornosť pri užívaní vyššie uvedených liekov.

Donepeziliumchlorid má potenciál interferovať s liekmi s anticholínergnou aktivitou. Taktiež má potenciál pre synergický účinok s liekmi ako sú sukcinylcholín, iné inhibítory neuromuskulárneho prenosu alebo cholinergické agonisty, či betablokátory, ktoré ovplyvňujú srdcový prevod.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

O užívaní donepezilu gravidými ženami nie sú dostatočné údaje. Štúdie reprodukčnej toxicity na zvieratách nepreukázali teratogénne účinky, preukázali však peri- a postnatálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe.

Ak to nie je nevyhnutné, donepezil sa nemá užívať počas gravidity.

Laktácia

Donepezil sa vylučuje do mlieka potkaních matiek. Nie je známe, či sa donepeziliumchlorid vylučuje do materského mlieka, keďže nie sú k dispozícii štúdie u dojčiacich žien. Preto ženy, ktoré užívajú donepezil, nesmú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Donepezil má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Samotná choroba môže zhoršiť schopnosť viesť vozidlo alebo ohroziť schopnosť obsluhovať stroje. Okrem toho môže tento liek vyvolať únavu, závraty a svalové kŕče, najmä v počiatočnej fáze liečby alebo pri zvýšení dávky. Ošetrujúci lekár musí u pacientov trpiacich Alzheimerovou demenciou a užívajúcich donepezil pravidelne posudzovať schopnosť naďalej viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšími nežiaducimi účinkami donepezilu, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach (u viac ako 5 % pacientov a s viac ako dvojnásobnou frekvenciou v porovnaní so skupinou s placebom) sú hnačka, svalové kŕče, únava, nauzea, vracanie a nespavosť.

Nežiaduce účinky hlásené viac ako v jednom prípade sú uvedené nižšie podľa druhu orgánového systému a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované ako veľmi časté (³1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Orgánový systém
Veľmi časté
Časté
Menej časté
Zriedkavé
Infekcie a nákazy
obyčajné nachladnutie
Poruchy metabolizmu a výživy
anorexia
Psychické poruchy
halucinácie**
agitovanosť**
agresívne správanie**
Poruchy nervového systému
synkopa*
závrat
nespavosť
záchvat kŕčov*
extrapyramídové symptómy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
bradykardia
sinoatriálna a
atrioventrikulárna blokáda
Poruchy gastrointestinálneho traktu
hnačka
nauzea
vracanie
abdominálne ťažkosti
gastrointestinálne krvácanie
žalúdočné a dvanástnikové vredy
Poruchy pečene a žlčových ciest
dysfunkcie pečene vrátane hepatitídy***
Poruchy kože a podkožného tkaniva
vyrážka
svrbenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest
močová inkontinencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
bolesť hlavy
únava
bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
mierne zvýšenie sérovej koncentrácie svalovej kreatínkinázy
Úrazy a otravy
nehoda

* Pri vyšetrovaní pacientov kvôli synkope alebo záchvatom treba myslieť aj na možnosť srdcovej blokády alebo dlhej sínusovej pauzy (pozri časť 4.4.)

** Hlásenia o halucináciách, agitovanosti a agresívnom správaní ustúpili po znížení dávky alebo prerušení liečby.

*** V prípadoch nevysvetlenej dysfunkcie pečene treba zvážiť prerušenie užívania donepezilu.

4.9 Predávkovanie

Ak sa pacient neúmyselne alebo úmyselne predávkuje donepezilom, môže sa uňho objaviť cholinergná kríza. Tá sa manifestuje nauzeou, vracaním, zvýšenou tvorbou slín, potením, bradykardiou, hypotenziou, respiračnou depresiou, kolapsom a kŕčmi. Môže sa objaviť aj zvýšená svalová slabosť, ktorá v prípade postihnutia dýchacieho svalstva môže viesť k úmrtiu.

V prípade predávkovania Yasnalom je potrebné prijať podporné opatrenia s monitorovaním životných funkcií pacienta. Ako antidotum sa môžu použiť terciárne anticholinergiká, napr. atropín. Intravenózna aplikácia atropínsulfátu sa titruje podľa účinku: iniciálna dávka je 1,0 až 2,0 mg i.v., s následnými udržiavacími dávkami v závislosti na klinickej odpovedi. Nie je známe, či donepeziliumchlorid, resp. jeho metabolity možno odstrániť dialýzou (hemodialýzou, peritoneálnou dialýzou alebo hemofiltráciou).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá proti demencii, anticholínesteráza, ATC kód: N06DA02.

Súčasné teórie súvisiace s patogenézou niektorých symptómov Alzheimerovej choroby poukazujú na nedostatočný prenos cholínergných impulzov. Donepeziliumchlorid je špecifický, reverzibilný inhibítor enzýmu acetylcholínesterázy (AchE), prevládajúcej cholínesterázy v mozgu, zodpovednej za degradáciu acetylcholínu. Donepezil zvyšuje koncentráciu acetylcholínu v synapsách, čo má za následok zvýšenie cholínergnej aktivity. In vitro štúdie ukázali, že donepeziliumchlorid je 1000-krát účinnejší inhibítor acetylcholínesterázy ako enzýmu butyrylcholínesterázy, ktorý je predominantný najmä mimo centrálnej nervovej sústavy. U pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, viedlo podanie 5 mg alebo 10 mg donepezilu raz denne k stabilizovanej inhibícii aktivity acetylcholínesterázy meranej v membránach erytrocytov o 63,6 % a 77,3 %. Bolo zistené, že inhibícia acetylcholínesterázy (AChE) v červených krvinkách donepeziliumchloridom koreluje so zmenami ADAS ( ADAS-cog: Alzheimer´s Disease Assessment Scale -cognition), čo je vysoko citlivá stupnica používaná na hodnotenie pamäťových funkcií. Vplyv donepeziliumchloridu na základné neuropatologické zmeny nebola sledovaná, preto sa nedá povedať, či má nejaký vplyv na progresiu základnej choroby.

Účinnosť liečby donepezilom sa skúmala v štyroch placebom kontrolovaných klinických skúšaniach, a to v 2 skúšaniach s dĺžkou liečby 6 mesiacov a v 2 skúšaniach s dĺžkou liečby 1 rok.

V klinických štúdiách sa vykonala analýza na záver 6-mesačnej liečby donepezilom, pričom sa použila kombinácia troch kritérií účinnosti: ADAS-cog (meranie kognitívneho výkonu), CIBIC (“Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input“) - hodnotiaci rozhovor lekára s ošetrovateľom o zmene stavu pacienta (hodnotenie globálnej funkcie) a ADL - CDRS (“Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale“) - hodnotenie subškálou aktivít každodenného života podľa frekvenčnej stupnice klinickej demencie (hodnotenie komunikačných schopností, aktivita doma, záľuby a osobná starostlivosť).

Pacienti, ktorí splnili kritériá uvedené nižšie, sa považovali za pacientov, ktorí odpovedali na liečbu.

Odpoveď = Zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body

Nezhoršenie CIBIC

Nezhoršenie ADL - CDRS

Odpoveď v %
Celý počiatočný súbor pacientov
n = 365
Hodnotiteľný súbor pacientov
n = 352
Skupina s placebom
10 %
10 %
Skupina s 5 mg donepezilu
18 %*
18 %*
Skupina s 10 mg donepezilu
21 %*
22 %**

* p<0,05

** p< ,01

Donepezil vykazolval od dávky závislý štatisticky významný percentuálny nárast počtu pacientov, ktorí odpovedali na liečbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa donepezil dobre absorbuje a maximálnu koncentráciu v plazme dosiahne za 3 až 4 hodiny. Farmakokinetika je lineárna pre jednotlivú dávku v rozsahu od 1 do 10 mg. Jedlo neovplyvnilo absorpciu donepeziliumchloridu. Rovnovážny stav sa v krvnej plazme dosiahne do 3 týždňov liečby.

Distribúcia

95 % donepeziliumchloridu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Distribučný objem v rovnovážnom stave u ľudí dosahuje približne 12 l/kg telesnej hmotnosti. Väzba účinného metabolitu 6-O-desmetyldonepezilu na plazmatické proteíny nie je známa. Distribúcia donepeziliumchloridu do rozličných tkanív tela sa definitívne nestanovila. Avšak v štúdii hmotnostnej rovnováhy (“mass balance study“) so zdravými dobrovoľníkmi mužského pohlavia 240 hodín po podaní jednorazovej dávky 5 mg 14C označeného donepeziliumchloridu sa nevylúčilo približne 28 % označeného donepezilu. To naznačuje, že donepeziliumchlorid, resp. jeho metabolity môžu ostávať v tele viac než 10 dní.

Biotransformácia

Donepeziliumchlorid sa vylučuje nezmenený močom. Okrem toho sa metabolizuje v pečeni izoenzýmami 2D6 a 3A4 enzymatického systému cytochrómu P450 na niekoľko metabolitov. Jedným z týchto metabolitov je aj 6-O-desmetyldonepezil (11 %), ktorý má podobný účinok ako donepezil.

Eliminácia

Celkový klírens donepeziliumchloridu je 0,13 l/kg/h alebo 10 l/h. Približne 57 % donepezilu sa vylučuje obličkami (čiastočne v nezmenenej forme) a 15 % stolicou. Biologický polčas je 70 hodín.

Pohlavie, rasa a fajčenie nemajú klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie donepeziliumchloridu. Farmakokinetika donepezilu sa zatiaľ metodicky nesledovala u zdravých starších osôb alebo u pacientov s Alzheimerovou alebo vaskulárnou demenciou. Avšak priemerné plazmatické hladiny u pacientov boli veľmi blízke hladinám u mladých zdravých dobrovoľníkov.

Pacienti s miernym až stredne ťažkým stupňom poškodenia pečene mali zvýšené ustálené koncentrácie donepezilu; priemernú hodnotu AUC o 48 % a priemernú hodnotu Cmax o 39 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Rozsiahle sledovanie na experimentálnych zvieratách ukázalo, že táto látka spôsobuje málo odlišných účinkov ako predpokladané farmakologické účinky vyplývajúce z jej aktivity ako cholinergného stimulátora (pozri časť 4.9). Donepezil nie je mutagénny podľa analyzovaných zmien v bunkách baktérií a cicavcov. Určité klastogénne účinky sa pozorovali in vitro pri koncentráciách zjavne toxických pre bunky a pri 3000-násobne vyššej koncentrácii, ako sú ustálené plazmatické koncentrácie. Nezistili sa klastogénne, ani iné genotoxické účinky na mikronukleárnom modeli myši in vivo. V dlhodobých štúdiách karcinogenicity či už na potkanoch alebo na myšiach sa nedokázal žiadny onkogénny potenciál.

Donepeziliumchlorid nemal žiadny vplyv na fertilitu potkanov a nemal teratogénny účinok na potkany a králiky, zistil sa však mierny účinok na počet mŕtvonarodených mláďat a prežívanie mláďat krátko po narodení pri podávaní gravidným samiciam potkanov v dávke 50-krát vyššej, ako je stanovená dávka pre ľudí (pozri časť 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza

Kukuričný škrob

Hydroxypropylcelulóza

Magnéziumstearát

Obal tablety:

Oxid titaničitý (E171)

Hypromelóza 5cp

Makrogol 400

Žltý oxid železitý (E171) - len 10 mg tablety

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/OPA/Al/PVC blister

7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 alebo 100 filmom obalených tabliet s 5 mg donepeziliumchloridu a 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 alebo 100 filmom obalených tabliet s 10 mg donepeziliumchloridu.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný s súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Yasnal 5 mg: 06/0466/11-S

Yasnal 10 mg: 06/0467/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU