OCAROX 12,5 mg filmom obalené tablety - Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

tbl flm 90x12,5 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

Obsah dokumentu Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2011/08707-REG - 2011/08709-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Carvedilol Aurobindo 6,25 mg filmom obalené tablety
Carvedilol Aurobindo 12,5 mg filmom obalené tablety
Carvedilol Aurobindo 25 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Carvedilol Aurobindo 6,25 mg filmom obalené tablety:

Každá tableta obsahuje 6,25 mg karvedilolu.
Pomocné látky: Každá tableta obsahuje 57,25 mg monohydrátu laktózy a 1,250 mg sacharózy.

Carvedilol Aurobindo 12,5 mg filmom obalené tablety:

Každá tableta obsahuje 12,5 mg karvedilolu.
Pomocné látky: Každá tableta obsahuje 114,5 mg monohydrátu laktózy a 2,5 mg sacharózy.

Carvedilol Aurobindo 25 mg filmom obalené tablety:

Každá tableta obsahuje 25 mg karvedilolu.
Pomocné látky: Každá tableta obsahuje 229 mg monohydrátu laktózy a 5 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Carvedilol Aurobindo 6,25 mg filmom obalené tablety
Filmom obalené tablety, biele až takmer biele, s vyrytým písmenom "F57" na jednej strane a ryhou na druhej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Carvedilol Aurobindo 12,5 mg filmom obalené tablety
Filmom obalené tablety, biele až takmer biele, s vyrytým písmenom "F58" na jednej strane a ryhou na druhej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Carvedilol Aurobindo 25 mg filmom obalené tablety
Filmom obalené tablety, biele až takmer biele, s vyrytým písmenom "F59" na jednej strane a ryhou na druhej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Esenciálna hypertenzia

Chronická stabilná angína pektoris

Prídavná liečba stredne závažného až závažného stabilného chronického zlyhania srdca

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Používa sa perorálne.

Esenciálna hypertenzia

Carvedilol Aurobindo možno použiť samotný na liečbu hypertenzie alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami, obzvlášť diuretikami tiazidového typu. Odporúča sa použiť denne jednu dávku, pričom maximálna denná jednotlivá dávka je 25 mg a celkové odporúčané denné maximu je 50 mg.

Dospelí:

Odporúčaná úvodná dávka je 12,5 mg raz denne počas prvých dvoch dní. Liečba potom môže pokračovať pri dávke 25 mg/deň. V prípade potreby dávku možno postupne zvyšovať v intervaloch dva týždne alebo väčších v zriedkavých prípadoch.

Starší pacienti:

Odporúčaná počiatočná dávka pri hypertenzii je 12,5 mg raz denne, čo vyhovuje aj pre trvalú liečbu.

Ak je však pri tejto dávke terapeutická odozva nedostatočná, dávku možno ďalej postupne zvyšovať v intervaloch dva týždne alebo väčších v zriedkavých prípadoch.

Chronická stabilná angína pektoris:

Odporúča sa dávkovanie dvakrát denne.

Dospelí

Odporúčaná počiatočná dávka je 12,5 mg dvakrát denne počas prvých dvoch dní. Liečba potom môže pokračovať pri dávke 25 mg dvakrát denne. V prípade potreby možno dávku ďalej zvyšovať v intervaloch dva týždne alebo väčších v zriedkavých prípadoch až na odporúčanú maximálnu dennú dávku 100 mg, rozdelenú do dvoch denných dávok (dvakrát denne).

Starší pacienti

Odporúčaná počiatočná dávka je 12,5 mg dvakrát denne počas prvých dvoch dní. Následne liečba pokračuje pri dávke 25 mg dvakrát denne, čo je odporúčaná maximálna denná dávka.

Srdcové zlyhanie:

Carvedilol Aurobindo sa podáva v prípade stredne závažného až závažného srdcového zlyhania spolu s ďalšou základnou terapiou diuretikami, ACE inhibítormi, digitalisom a/alebo vazodilatanciami. Pacient má byť klinicky stabilný (žiadna zmena NYHA-triedy, nie je hospitalizovaný kvôli zlyhaniu srdca) a základná terapia musí stabilne prebiehať aspoň 4 týždne pred začatím liečby. Navyše by pacient mal mať zníženú ľavú ventrikulárnu ejekčnú frakciu a srdcová frekvencia by mala byť > 50 úderov za minútu, pričom systolický tlak > 85 mm Hg (pozri časť 4.3).

Počiatočná dávka je 3,125 mg dvakrát denne počas prvých dvoch týždňov. Ak je táto dávka tolerovaná, možno ju postupne zvyšovať v intervaloch nie menších ako dva týždne až na 6,25 mg dvakrát denne, potom na 12,5 mg dvakrát denne a nakoniec na 25 mg dvakrát denne. Dávkovanie treba zvýšiť až na najvyššiu tolerovanú hladinu.

Odporúčané maximálna dávka je 25 mg dvakrát denne u pacientov s telesnou hmotnosťou najmenej 85 kg a 50 mg dvakrát denne u pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou ako 85 kg za predpokladu, že srdcové zlyhanie nie je vážne. Zvyšovanie dávky na 50 mg dvakrát denne treba robiť opatrne pri starostlivom sledovaní pacienta lekárom.

Prechodné zhoršenie symptómov zlyhania srdca sa môže vyskytnúť v počiatočnej fáze liečby alebo v dôsledku zvýšenia dávky, predovšetkým u pacientov so závažným zlyhaním srdca a/alebo pri vysokých dávkach diuretík. Obvykle nie je pritom potrebné liečbu prerušiť, ale nezvyšovať už dávky. Lekár/kardiológ by mal pacienta sledovať dve hodiny po začatí liečby alebo po zvýšení dávky. Pred každým zvýšením dávky treba preskúmať potenciálne symptómy zhoršenia srdcového zlyhania alebo symptómy nadmernej vazodilatácie (napr. funkcie obličiek, telesnú hmotnosť, krvný tlak, srdcová frekvencia a rytmus). Zhoršenie srdcového zlyhania alebo retencia tekutín sa odstraňuje zvýšenými dávkami diuretík, pričom dávka karvedilolu sa nezvyšuje, kým pacient nie je stabilizovaný. Ak dôjde k bradykardii alebo v prípade predĺženia AV prevodu, treba najprv sledovať hladinu digoxínu. Občas môže byť potrebné znížiť dávku karvedilolu alebo dokonca dočasne celú liečbu prerušiť. Aj v týchto prípadoch však možno úspešne pokračovať v titrácii dávok karvedilolu.

Počas úpravy dávkovania treba sledovať renálne funkcie, trombocyty a glukózu (v prípade NIDDM a/alebo IDDM). Po titrácii dávky možno frekvenciu sledovania znížiť.

Ak bola terapia karvedilolom prerušená dlhšie ako dva týždne, terapiu treba opätovne začať s pôvodnou dávkou 3,125 mg dvakrát denne a postupne ju zvyšovať na vyššie uvedenú odporúčanú dávku.

Renálna insuficiencia

Pre každého pacienta treba dávkovanie stanoviť individuálne, avšak farmakokinetické parametre naznačujú, že u pacientov s renálnou insuficienciou nie je potrebné dávku karvedilolu upravovať.

Stredne závažná hepatálna dysfunkcia

Môže byť potrebná úprava dávkovania.

Deti a mladiství (mladší ako 18 rokov)

Karvedilol sa neodporúča pre deti mladšie ako 18 rokov z dôvodu nedostatku údajov o účinnosti a bezpečnosti.

Starší pacienti

Starší pacienti môžu by citlivejší na účinky karvedilolu a musia by vo väčšej miere starostlivo sledovaní.

Tak ako u iných beta-blokátorov a špeciálne u pacientov s koronárnym ochorením zastavenie terapie si vyžaduje postupné znižovanie dávok (pozri časť 4.4).

Spôsob podania

Tablety treba zapiť primeraným množstvom tekutiny. Odporúča sa, aby pacienti so srdcovým zlyhaním užívali svoju dávku karvedilolu s jedlom, aby sa spomalila jeho absorpcia a znížilo sa riziko ortostatickej hypotenzie.

4.3 Kontraindikácie

  • Hypersenzitivita na karvedilol alebo ktorúkoľvek z pomocných látok Carvedilolu Aurobindo uvedených v časti 6.1.

  • Zlyhanie srdca Triedy IV NYHA klasifikácie zlyhania srdca s výraznou retenciou tekutiny alebo preťažením, ktoré vyžaduje intravenóznu inotropnú liečbu.

  • Chronické obštrukčné pľúcne ochorenie s bronchiálnou obštrukciou (pozri časť 4.4).

  • Klinicky významne zhoršená funkcia pečene.

  • Bronchiálna astma.

  • AV blok, stupňa II alebo III (ak nie je zavedený kardiostimulátor).

  • Závažná bradykardia (< 50 úderov za minútu).

  • Syndróm chorého sínusu (vrátane sino-atriálnej blokády)

  • Kardiogénny šok.

  • Významne znížený krvný tlak (systolický tlak pod 85 mmg Hg).

  • Prinzmetalova angína pektoris.

  • Neliečený feochromocytóm.

  • Metabolická acidóza.

  • Vážne poruchy periférneho arteriálneho obehu.

  • Súbežná intravenózna liečba verapamilom alebo diltiazemom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Špeciálne upozornenia pre pacientov so zlyhaním srdca

U pacientov s chronickým zlyhaním srdca treba karvedilol zásadne podávať spolu s diuretikami, ACE inhibítormi, digitalisom a/alebo vazodilatanciami. Liečbu treba začať pod dozorom lekára v nemocnici. Terapiu možno začať iba ak je pacient aspoň 4 týždne stabilizovaný na konvenčnej základnej terapii. Pacienti so závažným zlyhaním srdca, stratou soli alebo objemu, starší pacienti s nízkym základným krvným tlakom musia byť monitorovaní približne 2 hodiny po prvej dávke alebo po zvýšení dávky, pretože hrozí hypotenzia. Hypotenzia spôsobená nadmernou vazodilatáciou sa spočiatku lieči znížením dávky diuretika. Ak symptómy pretrvávajú, možno znížiť dávku ACE inhibítora. Na začiatku terapie alebo počas úpravy dávkovania karvedilolu smerom nahor môže dôjsť k zhoršeniu zlyhania srdca alebo retencii tekutín. V týchto prípadoch treba zvýšiť dávku diuretika. Niekedy však bude potrebné podávanie karvedilolu znížiť alebo prerušiť liečbu karvedilolom. Skôr než sa symptómy vyplývajúce so zhoršenia zlyhania srdca alebo vazodilatáciou spôsobená hypotenzia dostanú pod kontrolu, dávky karvedilolu nezvyšujte.

Počas terapie zlyhania srdca karvedilolom bolo u pacientov s nízkym krvným tlakom (systolický < 100 mm Hg), ischemickým ochorením srdca, generalizovanou aterosklerózou a/alebo existujúcou renálnou insuficienciou pozorované reverzibilné zhoršenie renálnej funkcie. U pacientov so zlyhaním srdca s týmito rizikovými faktormi je potrebné funkciu obličiek sledovať vo fáze úpravy dávkovania karvedilolu. Ak dôjde k významnému zhoršeniu funkcie obličiek musí byť znížená dávka karvedilolu alebo celá terapia zastavená.

Ak sú pacienti so zlyhaním srdca liečení digitalisom, karvedilol sa má užívať opatrne, pretože tak digitalis ako aj karvedilol predlžujú AV čas prevodu (pozri časť 4.5).

Iné všeobecné upozornenia týkajúce sa karvedilolu a beta-blokátorov

Lieky s neselektívnou beta-blokujúcou aktivitou môžu u pacientov s Prinzmetalovou variantnou angínou vyvolať bolesti v hrudníku. U týchto pacientov nie sú v spojení s karvedilolom žiadne skúsenosti, hoci alfa-blokujúca aktivita karvedilolu môže takýmto symptómom zabrániť. U pacientov s podozrením na Prinzmetalovú variantnú angínu treba pri podávaní karvedilolu postupovať opatrne.

Pacienti s chronickým obštrukčným pľúcnym ochorením s tendenciou k bronchospazmom, ktorí nie sú liečení perorálne alebo inhalačne podávaným liekom by mali dostávať karvedilol iba ak výhody prevážia možné riziká. V počiatočnej fáze a vo fáze úpravy dávkovania treba pacientov intenzívne sledovať a v prípade bronchospazmov dávku karvedilolu znížiť.

Karvedilol môže maskovať symptómy a príznaky akútnej hypoglykémie. U pacientov s diabetes mellitus and zlyhaním srdca môže v spojení s karvedilolom občas dochádzať k poškodeniu kontroly hladiny glukózy v krvi. Diabetikov liečených karvedilolom treba preto dôsledne sledovať pomocou pravidelných stanovení krvnej glukózy, predovšetkým vo fáze úpravy hladiny dávkovania a prispôsobiť podľa potreby dávkovanie antidiabetika (pozri časť 4.5). Hladiny krvnej glukózy treba tiež sledovať po dlhšom období hladovania.

Carvedilol môže maskovať prejavy (symptómy a príznaky) tyreotoxikózy.

Karvedilol môže vyvolať bradykardiu. Ak sa pulz zníži na menej ako 55 úderov za minútu a prejavia sa symptómy spojené s bradykardiou, treba zníži dávku karvedilolu.

Ak sa karvedilol užíva súbežne s liekmi blokujúcimi kalciové kanály ako je verapamil a diltiazem, prípadne s inými anti-arytmikami, predovšetkým s amiodarónom, je potrebné sledovať krvný tlak a EKG pacienta. Spoločné intravenózne podávanie treba vylúčiť (pozri časť 4.5).

Cimetidín podávame súbežne iba s opatrnosťou, pretože potencuje účinky karvedilolu (pozri časť 4.5).

Osoby používajúce kontaktné šošovky treba upozorniť na potenciálne zníženú činnosť slzných žliaz.

Opatrnosť pri podávaní karvedilolu je potrebná u pacientov s predošlými vážnymi hypersenzitívnymi reakciami a u tých, ktorí podstupujú desenzibilizačnú terapiu, pretože beta-blokátory môžu zvýšiť tak precitlivenosť na alergény ako aj závažnosť anafylaktických reakcií. Opatrnosť je potrebná aj pri predpisovaní beta-blokátorov pacientom so psoriázou, pretože to môže zhoršiť kožné reakcie.

Podobne je opatrnosť potrebná pri užívaní karvedilolu pacientmi s periférnym vaskulárnym ochorením, pretože beta-blokátory zhoršujú symptómy ochorenia. To isté platí aj u pacientov s Raynaudovým syndrómom, kde tiež môže dôjsť k zvýrazneniu alebo zhoršeniu symptómov.

Pacienti známi tým, že horšie metabolizujú debrizochín, musia byť na začiatku terapie pozorne sledovaní (pozri časť 5.2).

Pretože nie je dostatok klinických skúseností, karvedilol by nemal byť podávaný pacientom s labilnou alebo sekundárnou hypertenziou, ortostázou, akútnym zápalovým ochorením srdca, hemodynamickou relevantnou obštrukciou srdcových chlopní alebo výtokového traktu, periférnym ochorením artérií v konečnom štádiu, súbežnou liečbou s antagonistom α1-receptora alebo agonistom α2-receptora.

Pacienti s feochromocytómom treba pred použitím akéhokoľvek beta-blokátora začať liečbu s alfa-blokátormi. Hoci karvedilol vykonáva alfa- aj beta-blokádu, neexistuje dostatok skúseností s týmto ochorením a u takýchto pacientov treba postupovať s opatrnosťou.

Pretože má negatívny dromotrópny účinok, opatrnosť je potrebná, ak sa karvedilol podáva pacientom s prvostupňovým AV blokom.

Beta-blokátory znižujú riziko arytmií pri anestézie, zvyšuje sa však aj riziko hypotenzie. Niektoré anestetiká treba preto používať s príslušnou opatrnosťou. Novšie štúdie však naznačujú výhody pri použití beta-blokátorov pri zabránení periooperatívnej kardiálnej morbidity a zníženie výskytu kardiovaskulárnych komplikácií.

Podobne ako u iných beta-blokátorov by sa podávanie karvedilolu nemalo ukončiť náhle. Vzťahuje sa to predovšetkým na pacientov s ischemickým ochorením srdca. Liečbu karvedilolom treba ukončiť postupne počas dvoch týždňov, napr. znižovaním dennej dávky na polovicu každé tri dni. V prípade potreby treba súčasne začať náhradnú terapiu, aby nedošlo k zhoršeniu angíny pektoris.

Carvedilol Aurobindo obsahuje monohydrát laktózy a sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, fruktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo zhoršenou absorpciou glukózy-galaktózy, insuficiencie sacharázy-maltázy nemajú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antiarytmiká.

Boli hlásené jednotlivé prípady porúch prevodu (zriedkavo zhoršenej hemodynamiky) v prípadoch súbežného perorálneho podávania karvedilolu, verapamilu, diltiazemu a/alebo amiodarónu. Tak ako u iných beta-blokátorov treba pri súčasnom podávaní blokátorov kalciového kanála ako typu verapamil alebo diltiazem pozorne sledovať EKG a krvný tlak kvôli riziku poruchy AV prevodu a riziku zlyhania srdca (synergický účinok). Dôsledné monitorovanie je potrebné aj v prípade súbežnej terapie karvedilolom a amiodarónom (perorálne) alebo antiarytmikom triedy I. Boli hlásené bradykardia, zástava srdca a ventrikulárna fibrilácia, ktoré nastali krátko po začatí liečby beta-blokátormi u pacientov liečených amiodarónom. Ak sa súbežne intravenózne podávajú antiarytmiká triedy Ia a triedy Ic existuje riziko zlyhania srdca.

Súbežná liečba rezerpínom, guanetidínom, metyldopou, guanfacínom a inhibítormi monoaminooxidázy (s výnimkou MAO-B inhibítorov) môže viesť k ďalšiemu zníženiu srdcovej frekvencie a hypotenzii. Odporúča sa sledovanie vitálnych funkcií.

Dihydropyridíny.

Pri súčasnom podávaní dihydropyridínov a karvedilolu boli hlásené zlyhanie srdca a závažná hypotenzia, takže je nutné dôsledné monitorovanie.

Nitráty.

Potencujú hypotenzný účinok.

Kardiálne glykozidy.

U hypertenzných pacientov užívajúcich súčasne karvedilol a digoxín bolo pozorované zvýšenie hladiny digoxínu v rovnovážnom stave o približne 16% a digitoxinu približne o 13%. Pri začatí a zastavení terapie, ako aj pri úprave dávkovania sa odporúča monitorovať koncentráciu digoxínu v plazme.

Ďalšie lieky proti zvýšenému krvnému tlaku.

Karvedilol môže potencovať účinky iných súčasne podávaných antihypertenzných látok (napr. antagonistov alfa1-receptora) a liekov s antihypertenzným nežiaducim účinkom ako sú barbituráty, fenotiazíny, tricyklické antidepresíva, vazodilatanciá a alkohol.

Cyklosporín.

Mierny nárast v priemernej minimálnej koncentrácii cyklosporínu bol pozorovaný pri úvodnej liečbe karvedilolom u 21 pacientov s transplantovanou obličkou, trpiacich chronickým vaskulárnym odmietnutím. U asi 30% pacientov bolo nutné znížiť dávku cyklosporínu tak, aby jeho koncentrácia zostala v terapeuticky účinnom rozsahu, kým u ostatných nebola potrebná žiadna úprava. V priemere bola u 20% týchto pacientov dávka cyklosporínu znížená. Kvôli veľkým interindividuálnym rozdielom medzi potrebnými úpravami dávkovania sa odporúča, aby sa koncentrácia cyklosporínu starostlivo sledovala po úvodnej terapii karvedilolom a aby sa dávka cyklosporínu upravila, ako to bude potrebné.

Antidiabetiká vrátane inzulínu.

Hladinu cukru v krvi znižujúci účinok inzulínu a perorálnych diabetických liekov môže byť posilnený. Môže to maskovať symptómy hypoglykémie. U diabetických pacientov je potrebné pravidelne sledovať hladinu cukru v krvi.

Klonidín.

V prípade ukončenia liečby karvedilolom aj klonidínom sa karvedilol musí ukončiť niekoľko dní pred postupným ukončovaním klonidínu.

Inhalačné anestetiká.

V prípade anestézie sa odporúča opatrnosť kvôli synergickému, inotrópnemu a hypotenznému účinku karvedilolu a niektorých anestetík.

NSAID, estrogény a kortikosteroidy.

Antihypertenzný účinok karvedilolu je znížený kvôli retencii vody a sodíka.

Lieky indukujúce alebo inhibujúce enzýmy cytochrómu P450.

Pacientov užívajúcich lieky indukujúce (napr. rifampicín a barbituráty) či inhibujúce (napr. cimetidín, ketokonazol, fluoxetín, haloperidol, verapamil, erytromycín) enzýmy cytochrómu P450 treba pozorne sledovať, ak súčasne prebieha liečba karvedilolom, pretože koncentrácia karvedilolu v sére môže byť znížená prvým typom liekov a zvýšená inhibítormi enzýmu.

Rifampicín znižuje plazmatické koncentrácie karvedilolu približne o 70%. Cimetidín zvyšuje AUC asi o 30%, ale nespôsobuje zmeny Cmax. Zvýšenú pozornosť môžu vyžadovať pacienti dostávajúci induktory so zmiešanou funkciou oxidázy napr. rifampicín, pretože hladina karvedilolu v sére môže poklesnúť, alebo inhibítory so zmiešanou funkciou oxidáz, napr. cimetidín, pretože hladina v sére môže narásť. Avšak usudzujúc z relatívne malého účinku cimetidínu na hladiny karvedilolu je pravdepodobnosť klinickej významnosti interakcie minimálna.

Sympatomimetiká s alfamimetickým a beta-mimetickým účinkom.

Vzniká riziko hypertenzie a nadmernej bradykardie.

Ergotamín.

Zvyšuje vazokonstrikciu.

Neuromuskulárne blokujúce látky.

Zvyšujú neuromuskulárny blok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

O použití karvedilolu u gravidných žien nie sú dostatočné údaje. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Beta-blokátory znižujú prekrvenie placenty, čo môže viesť k úmrtiu plodu v maternici a nezrelým a predčasne narodeným plodom. Okrem toho môžu o plodu a novorodencov nastať nežiaduce reakcie (obzvlášť hypoglykémia, hypotenzia, bradykardia, potlačenie dýchania a hypotermia). U novorodencov v popôrodnom období sa zvyšuje riziko kardiálnych a pľúcnych komplikácií. Karvedilol sa má používať počas tehotenstva len ak je to nevyhnutné (čiže ak potenciálny prínos pre matku preváži potenciálne riziká pre plod/novorodenca). Liečbu treba zastaviť 2-3 dní pred očakávaným pôrodom. Ak toto nie je možné, novorodenca treba sledovať počas prvých 2-3 dní jeho života.

Laktácia

Karvedilol je lipofilný a podľa výsledkov štúdií s laktujúcimi zvieratami sú karvedilol a jeho metabolity vylučované v materskom mlieku. Z toho vyplýva, že matky užívajúce karvedilol nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tento liek môže mať mierny účinok na schopnosť viesť motorové vozidlo a obsluhovať stroje. U niektorých jedincov sa znižuje miera pozornosti, predovšetkým v úvodnej fáze terapie a vo fáze úpravy dávkovania.

4.8 Nežiaduce účinky

(a) Súhrn bezpečnostného profilu

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov nie je závislá na dávke s výnimkou závratov, abnormálneho videnia a bradykardie.

(b) Tabuľka s nežiaducimi reakciami

U väčšiny nežiaducich reakcií spojených s karvedilolom je riziko výskytu podobné u všetkých indikácií.

Výnimky popisuje časť (c).

Kategórie frekvencie sú nasledovné:

Veľmi časté ≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 a < 1/10

Menej časté ≥1/1000 a <1/100

Zriedkavé ≥ 1/10 000 a < 1/1000

Veľmi zriedkavé < 1/10 000

Infekcie a nákazy

Časté: Bronchitída, zápal pľúc, infekcia horných dýchacích ciest a močových ciest

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: Anémia

Zriedkavé: Trombocytopénia

Veľmi zriedkavé: Leukopénia

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: Precitlivenosť (alergické reakcie)

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: Zvýšenie telesnej hmotnosti, hypercholesterolémia, zhoršená kontrola krvného cukru (hyperglykémia, hypoglykémia) u pacientov už trpiacich cukrovkou

Psychické poruchy

Časté: Depresia, depresívna nálada

Menej časté: Poruchy spánku, zmätenosť

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: Závrat, bolesti hlavy

Menej časté: Presynkopa, synkopa, parestézia

Poruchy oka

Časté: Zhoršenie zraku, znížené slzenie (suché oko), podráždenie oka

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Veľmi časté: Zlyhanie srdca

Časté: Bradykardia, edém, hypervolémia, nadbytok tekutín v tele

Menej časté: Atrioventrikulárny blok, angína pektoris

Poruchy ciev

Veľmi časté: Hypotenzia

Časté: Ortostatická hypotenzia, poruchy periférnej cirkulácie (studené končatiny, periférne vaskulárne ochorenie, zhoršenie intermitentnej klaudikácie a Raynaudov fenomén).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: Dyspnoe, pľúcny edém, astma u pacientov s predispozíciou

Zriedkavé: Upchaný nos

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: Žalúdočná nevoľnosť, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesti brucha

Zriedkavé: sucho v ústach

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi zriedkavé: Zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT), aspartát aminotransferázy (AST) a gama-glutamyltransferázy (GGT)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: Kožné reakcie (napr. alergický exantém, dermatitída, žihľavka, psoriatické a plochému lišaju podobné kožné lézie a zvýšené potenie), alopécia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: Bolesti v končatinách

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté: Zlyhanie obličiek a abnormálne fungovanie obličiek u pacientov s difúznym vaskulárnym ochorením a/alebo existujúcou renálnou insuficienciou, poruchy močenia

Veľmi zriedkavé: Inkontinencia u žien

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté: Poruchy erekcie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: Asténia (únava)

Časté: Bolesti

(c) Popis zvolených nežiaducich reakcií

Závrat, synkopa, bolesti hlavy a asténia sú obvykle mierne a vyskytujú sa najčastejšie na začiatku liečby.

U pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca sa môže vyskytnúť zhoršenie zlyhania srdca a retencia tekutín v období úpravy dávkovania karvedilolu (pozri časť 4.4).

Často hláseným nežiaducim účinkom je zlyhanie srdca tak u pacientov liečených placebom (14,5%), ako aj u pacientov liečených karvedilolom (15,4%), u pacientov s nefunkčnou ľavou srdcovou komorou ako následok infarktu myokardu.

Reverzibilné zhoršenie funkcie obličiek bolo pozorované počas terapie karvedilolom u pacientov s chronickým zlyhaním srdca a nízkym krvným tlakom, ischemickým ochorením srdca a difúznym vaskulárnym ochorením a/alebo s existujúcou renálnou insuficienciou (pozri časť 4.4).

Ako trieda môžu látky blokujúce beta-adrenergný receptor vyvolať manifestáciu latentného diabetu, zhoršenie manifestného diabetu a regulácia hladiny cukru v krvi môže byť inhibovaná.

Karvedilol môže u žien vyvolať urinárnu inkontinenciu, ktorá zmizne po ukončení liečby.

4.9 Predávkovanie

Symptómy a príznaky

Ak sa predávkujete, môže sa vyskytnúť vážna hypotenzia, bradykardia, zlyhanie srdca, kardiogénny šok a zástava srdca. Môže tiež dôjsť k dýchacím ťažkostiam, bronchospazmom, vracaniu, poruchám vedomia a generalizovaným záchvatom.

Liečba

Okrem všeobecnej podpornej liečby je nutné sledovať a upravovať vitálne parametre a v prípade potreby v podmienkach intenzívnej starostlivosti.

Na výraznú bradykardiu je možné použiť atropín, na podporu ventrikulárnej funkcie sa odporúča intravenózne glukagón alebo sympatomimetiká (dobutamín, izoprenalín). Ak sa vyžaduje pozitívny inotropný účinok treba uvažovať o inhibítoroch fosfodiesterázy (PDE). Ak je intoxikačný profil dominovaný periférnou vazodilatáciou, treba podať norfenefrín alebo noradrenalín pri stálom sledovaní obehu. Pri bradykardii vzdorujúcej liekovej terapii treba spustiť terapiu kardiostimulátorom.

Ak sa vyskytne bronchospazmus, podávajte beta-sympatomimetiká (ako aerosól alebo intravenózne), alebo podajte pomalou intravenóznou injekciou či infúziou aminofylín. V prípade záchvatov sa odporúča podať pomalú injekciu diazepamu alebo klonazepamu.

Karvedilol sa silne viaže na proteíny. Nedá sa preto eliminovať dialýzou.

V prípade silného predávkovania so symptómami ako šok treba pokračovať v podpornej liečbe po dostatočne dlhý čas, t.j. kým sa stav pacienta nestabilizuje, pretože možno očakávať predĺženie polčasu eliminácie a redistribúciu karvedilolu z hlbších častí tela.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Alfa a beta blokujúce látky.

ATC kód: C07AG02

Karvedilol je vazodilatačný neselektívny beta-blokátor, redukujúci periférnu vaskulárnu rezistenciu selektívnou blokádou alfa 1-receptora a potlačením renín-angiotenzínového systému neselektívnou beta-blokádou. Aktivita renínu v plazme je znížená a retencia tekutín je zriedkavá.

Karvedilol nemá žiadnu vlastnú sympatomimetickú aktivitu (intrinsic sympathomimetic activity, ISA). Podobne ako propranolol má schopnosť stabilizovať membrány.

Karvedilol je racemát dvoch stereoizomérov. Oba enantioméry vykazovali u zvieracích modelov alfa-adrenergnú blokačnú aktivitu. Neselektívna blokáda beta1-a beta2-adrenoreceptora sa pripisuje S(-)-enantioméru.

Antioxidačné vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitov boli preukázané v zvieracích in vitro štúdiách a a in vivo štúdiách na viacerých typoch ľudských buniek.

U pacientov s vysokým krvným tlakom nie je pokles tlaku krvi spojený so súčasným zvýšením v periférnej rezistencii, ktoré sa pozoruje u systémov čistých beta-blokátorov. Pozoruje sa mierny pokles srdcovej frekvencie. Tepový objem zostáva nezmenený. Prietok krvi obličkami a renálne funkcie zostávajú normálne, podobne aj prietok periférnej krvi, takže sa zriedka pozorujú studené končatiny, časté u beta-blokátorov. U hypertenzných pacientov karvedilol zvyšuje koncentráciu norepinefrínu v plazme.

V dlhšie trvajúcej liečbe pacientov s angínou pektoris prejavil karvedilol antiischemický účinok a znižoval bolesti. Hemodynamické štúdie preukázali, že karvedilol znižuje záťaž pred a za srdcovou komorou. U pacientov s nefunkčnou ľavou srdcovou komorou alebo kongestívnym zlyhaním srdca má karvedilol pozitívny účinok na hemodynamiku a ejekčnú frakciu ľavej komory a rozmery.

Karvedilol nemá negatívny účinok na profil lipidov v sére alebo elektrolytov. Pomer HDL (lipoproteíny s vysokou hustotou) a LDL (lipoproteínov s nízkou hustotou) ostáva normálny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Karvedilol sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. U zdravých jedincov sa maximálna koncentrácia v sére dosiahne asi za 1 hodinu po podaní. Absolútna biodostupnosť karvedilolu u ľudí je približne 25%.

Existuje lineárna závislosť medzi dávkou karvedilolu a jeho koncentráciou v sére. Príjem potravy neovplyvnil ani biodostupnosť, ani maximálnu koncentráciu v sére, hoci čas dosiahnutia maximálnej koncentrácie v sére sa predĺžil.

Distribúcia

Karvedilol je silne lipofilný. Viazanie na proteíny plazmy je 98 až 99%. Distribučný objem je približne 2l/kg a zvyšuje sa u pacientov s cirhózou pečene.

Metabolizmus

U ľudí a študovaných druhov zvierat sa karvedilol intenzívne metabolizoval na niekoľko metabolitov, vylučovaných primárne žlčou. Účinkom prvého priechodu klesne po perorálnom podaní koncentrácia karvedilolu o 60-75%. Enterohepatická cirkulácia pôvodnej látky bola preukázaná u zvierat.

Karvedilol sa intenzívne metabolizuje v pečeni, hlavne glukuronidáciou. Demetylácia a hydroxylácia fenolového kruhu produkuje 3 aktívne metabolity so schopnosťou blokovať beta-adrenergné receptory.

Podľa predklinických štúdií je beta-blokačná aktivita metabolitu 4-hydroxyfenolu asi 13-krát vyššia ako samotného karvedilolu. Tri aktívne metabolity majú v porovnaní s karvedilolom slabú vazodilatačnú schopnosť. U ľudí je ich koncentrácia asi 10-krát nižšia ako pôvodnej látky. Dva metabolity na báze hydroxykarbazolu sú veľmi účinné antioxidanty, s potenciou 30-80-násobne prevyšujúcou antioxidačné vlastnosti karvedilolu.

Eliminácia

Priemerný polčas eliminácie karvedilolu u ľudí je približne 6 hodín. Odbúravanie z plazmy prebieha rýchlosťou 500-700ml/min. Eliminovaný je prevažne žlčou a vylučovaný stolicou. Menšia časť je vylučovaná renálne vo forme rôznych metabolitov.

Farmakokinetika špeciálnych populácií

Pacienti so zhoršeniu funkciou obličiek

U niektorých hypertenzných pacientov so stredne závažnou až závažnou zhoršenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu < 30ml/min) bol v porovnaní s normálnymi pacientmi pozorovaný približne 40-50% nárast koncentrácie karvedilolu v plazme. Maximálna plazmatická koncentrácia u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa tiež zvýšila priemerne o 10-20%. Výsledky však vykazovali veľkú variabilitu. Keďže sa karvedilol eliminuje prevažne stolicou, je nepravdepodobné, že by sa významne akumuloval u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek.

U pacientov so stredne závažnou až závažnou zhoršenou funkciou obličiek nie je potrebná úprava dávky karvedilolu (pozri časť 4.2).

Pacienti so zlyhaním pečene

U pacientov s cirhózou pečene sa systémová dostupnosť karvedilolu zvyšuje o 80% v dôsledku účinku prvého prechodu. Karvedilol je preto kontraindikovaný u pacientov s klinicky zhoršenou funkciou pečene (pozri časť 4.3 Kontraindikácie).

Používanie u starších osôb

Vek má štatisticky významný účinok na farmakokinetické parametre karvedilolu u hypertenzných pacientov. Štúdia u starších hypertenzných pacientov neukázala rozdiel medzi profilom nežiaducich účinkov tejto skupiny a mladších pacientov. Iná štúdia u starších pacientoch s ochorením koronárnych artérií neukázala rozdiel v hlásených nežiaducich reakciách oproti reakciám hláseným v skupine mladších pacientov.

Použitie u detí a adolescentov

Dostupné farmakokinetické údaje na osobách mladších ako 18 rokov sú obmedzené.

Diabetickí pacienti

U hypertenzných pacientov s diabetom typu 2 nebol pozorovaný účinok karvedilolu na krvný cukor (nalačno alebo po jedle) a na glykozylovaný hemoglobín A1, zmena dávkovania antidiabetík nebola potrebná.

U pacientov s diabetom typu 2 nemal karvedilol štatisticky významný vplyv na glukózovo-tolerančný test. U nediabetických pacientov s hypertenziou a zmenenou citlivosťou na inzulín (Syndróm X) karvedilol zvýšil citlivosť na inzulín. Rovnaké výsledky boli pozorované u hypertenzných pacientov s diabetom typu 2.

Zlyhanie srdca

V štúdii u 24 pacientov so zlyhaním srdca bol klírens R- a S-karvedilolu významne nižší ako predtým odhadnutá hodnota u zdravých dobrovoľníkov. Tieto výsledky naznačujú, že zlyhanie srdca výrazne mení farmakokinetiku R- a S-karvedilolu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karvedilol nepreukázal žiadny mutagénny či karcinogénny potenciál.

Vys oké dávky karvedilolu zhoršujú plodnosť a ovplyvňujú graviditu u potkanov (zvýšenie resorpcií). U potkanov sa tiež prejavila znížená hmotnosť a oneskorený skeletálny vývoj plodu. Embryotoxicita (zvýšená post-implantačná strata) sa vyskytla u potkanov a králikov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Monohydrát laktózy

Oxid kremičitý, koloidný, bezvodý

Krospovidón (Typ A)

Krospovidón (Typ B)

Povidón 30

Sacharóza

Magneziumstearát

Obal tablety

Makrogol 400

Polysorbát 80

oxid titaničitý (E 171)

Hypromelóza

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30° C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/ PE / PVDC - Alumínium:

Veľkosť balenia: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 400, 500 a 1000 filmom obalených tabliet.

Fľaštička z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s bielym uzáverom z nepriesvitného polypropylénu.

Veľkosť balenia: 30, 50, 60, 100, 250, 500 a 1000 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana FRN 1913

Malta

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

77/0289/12-S

77/0290/12-S

77/0291/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU