Ebilfumin 75 mg tvrdé kapsuly - Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

cps dur 10x75 mg (fľ.HDPE)

Obsah dokumentu Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení registrácie lieku, ev. č.: 2010/06345-PRE, 2010/06373-PRE

2010/06372-PRE

Schválený text k zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2011/08338-ZME

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2010/06969-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Atorvastatin Actavis 10 mg

Atorvastatin Actavis 20 mg

Atorvastatin Actavis 40 mg

Atorvastatin Actavis 80 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje: 10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg atorvastatínu (ako vápenatú soľ atorvastatínu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Atorvastatin Actavis 10 mg sú: Biele okrúhle bikonvexné 7 mm filmom obalené tablety.

Atorvastatin Actavis 20 mg sú: Biele okrúhle bikonvexné 9 mm filmom obalené tablety.

Atorvastatin Actavis 40 mg sú: Biele oválne bikonvexné 8,2 x 17 mm filmom obalené tablety.

Atorvastatin Actavis 80 mg sú: Biele oválne bikonvexné 9,2 x 18,4 mm filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

  1. Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Atorvastatin Actavis je indikovaný ako prídavná liečba so súčasne navrhovanou diétou na zníženie celkového cholesterolu (celkový C), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteínu B a hladiny triacylglycerolov u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov alebo starších s primárnou hypercholesterolémiou vrátane familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa Fredricksona), pokiaľ diéta a iné nefarmakologické postupy neviedli k dostatočnému účinku.

Atorvastatin Actavis je taktiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL- cholesterolu u dospelých s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov s očakávaným vysokým rizikom prvej

kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1.), ako doplnok k náprave iných rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pacient má byť nastavený na štandardnú nízkocholesterolovú diétu pred začatím užívania Atorvastatinu Actavis a má pokračovať v diéte v priebehu liečby s Atorvastatinom Actavis.

Dávky sú stanovené individuálne podľa východiskových hodnôt LDL-cholesterolu, cieľovej liečby a reakcie pacienta na liečbu.

Obvyklá počiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávkovania sa uskutočňuje s odstupom 4 a viac týždňov. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát denne.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Pre väčšinu pacientov je dávka 10 mg Atorvastatinu Actavis jedenkrát denne dostačujúca.

Terapeutický účinok sa prejaví do 2 týždňov a maximálny terapeutický účinok sa spravidla dosiahne

v priebehu 4 týždňov. Pri dlhodobej liečbe účinok pretrváva.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia

Pacienti majú začať liečbu 10 mg Atorvastatinu Actavis denne. Dávky sú stanovené pre každého pacienta a úpravy dávkovania sa majú prevádzať po 4 týždňoch až do dávky 40 mg denne. Potom môže byť dávkovanie zvyšené až na maximálnu dávku 80 mg denne alebo sa môže kombinovať sekvestrant žlčových kyselín so 40 mg atorvastatínu.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

K dispozícii sú iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávka atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín sa má u týchto pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť potrebné na to, aby sa

dosiahli hladiny LDL-cholesterolu zodpovedajúce súčasným odporúčaniam.

Poškodenie funkcie obličiek

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie pečene

Atorvastatin Actavis sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri

časti 4.4 a 5.2). Atorvastatin Actavis je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene

(pozri časť 4.3).

Použitie u starších pacientov

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich odporúčané dávky je

porovnateľná s ostatnou populáciou.

Použitie u detí a dospievajúcich

Hypercholesterolémia:

Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami s liečbou detskej

hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať, aby sa posúdil priebeh liečby.

Pre pacientov vo veku 10 rokov a viac sa odporúča začať dávkou 10 mg atorvastatínu denne a titrovať

do 20 mg denne. Titrácia sa má u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede

na liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov liečených dávkou vyššou

ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 - 10 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.1). Atorvastatín nie je

indikovaný na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov.

Iné liekové formy/sily môžu byť vhodnejšie pre túto skupinu pacientov.

Spôsob podania

Atorvastatin Actavis je určený na perorálne podanie. Každá denná dávka atorvastatínu sa podáva celá

naraz a môže sa podať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Atorvastatin Actavis je kontraindikovaný u pacientov:

  • s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku

  • s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt

  • počas gravidity, v období dojčenia a u žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň

Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby. Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt (ULN) pretrvávajú, odporúča sa znížiť dávku alebo liečbu Atorvastatinom Actavis ukončiť (pozri časť 4.8).

Atorvastatin Actavis sa musí používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (“Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“, SPARCL)

V “post-hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby

srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický

atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových

príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa

pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým

infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym

mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím

liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch

postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť

do rabdomyolýzy, potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným

zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) (> 10-krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré

môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

Pred liečbou

Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou na rabdomyolýzu. Hodnota

CK sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch:

  • renálne poškodenie

  • hypotyreóza

  • pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej poruchy

  • pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi

  • pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho množstva alkoholu

  • u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy

  • situácie, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov vrátane genetických podskupín (pozri časť 5.2)

V týchto prípadoch sa musí starostlivo zvážiť potenciálne riziko liečby v porovnaní s možným prínosom. Je odporučené klinické monitorovanie.

Ak sú CK hladiny významne zvýšené (5 krát vyššie oproti hornej hranici normálnych hodnôt), liečba sa nemá začať.

Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade akejkoľvek inej

možnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu hodnôt. Ak sú hodnoty CK na začiatku

signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa

potvrdili výsledky.

Počas liečby

  • Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak je sprevádzaná celkovým pocitom choroby alebo horúčkou.

  • Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa vyšetriť hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

  • Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca aj keď sú hodnoty CK zvýšené na £ 5-krát ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

  • Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym monitoringom.

  • Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu hodnôt CK (> 10-krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

Súčasná liečba s inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súčasnom podávaní atorvastatínu s určitými liekmi, ktoré môžu

zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú silné inhibítory CYP3A4 alebo transportných

proteínov (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol,

vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru,

atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom užívaní

gemfibrozilu a iných fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto

týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby.

V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo

zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické

koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše, v prípade

silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka atorvastatínu a odporúča sa

primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Súčasné použitie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa má počas liečby

kyselinou fusidovou zvážiť dočasné prerušenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu

intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny)

kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa

u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

Použitie u detí a dospievajúcich

Bezpečnosť v súvislosti s duševným vývojom u detí a dospievajúcich nebola stanovená (pozri časť 4.8).

  1. Liekové a iné interakcie

Vplyv súčasne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre transportné

bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér vychytávania OATP1B1. Súbežné podávanie

liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť ku zvýšeným

koncentráciám atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa tiež môže zvýšiť pri

súbežnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako sú

fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu

(pozri tabuľku 1 a dole uvedené osobitné informácie). Súčasnému podávaniu silných inhibítorov

CYP3A4 (napr. cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu, ketokonazolu,

vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorov HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru,

atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa

súčasnému podávaniu týchto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má zvážiť nižšia začiatočná

a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov

(pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť

koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri

užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodarónu alebo

verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodarón ako aj verapamil inhibujú

aktivitu CYP3A4 a ich súčasné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu

atorvastatínu. Preto sa pri súčasnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť

nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto

pacientov. Primerané klinické monitorovanie sa odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po

úprave dávke inhibítora.

Induktory CYP3A4

Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampínom,

ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií

atorvastatínu. Súčasné podávanie atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu

mechanizmu interakcií rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra

OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podaní rifampínu bolo

spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampínu na

koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súčasnému podávaniu nedá

vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska účinnosti.

Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu

atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania transportérov hepatocytmi na

koncentrácie atorvastatínu nie je známy. Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa

zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil / fibráty

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko

týchto účinkov sa môže zvýšiť pri konkomitantnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súčasnému

podávaniu nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie terapeutického

cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto

účinkov môže byť preto pri súčasnom použití ezetimibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa

primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (asi o 25 %) pri

súčasnom užívaní kolestipolu s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súčasnom

podávaní atorvastatínu s kolestipolom než pri podávaní každého lieku samostatne.

Kyselina fusidová

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Ako v prípade iných

statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so súčasným podávaním atorvastatínu a kyseliny

fusidovej hlásené účinky na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy.

Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné prerušenie liečby

atorvastatínom.

Vplyv atorvastatínu na súčasne podávané lieky

Digoxín

Pri súčasnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne zvýšili rovnovážne

koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva

Súčasné podávanie Atorvastatinu Actavis s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu

plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali chronickú liečbu warfarínom, súčasné užívanie

atorvastatínu 80 mg s warfarínom viedlo počas prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu asi

o 1,7 sekundy protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť normalizoval.

Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných antikoagulačných interakcií,

u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím

liečby atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že nedôjde

k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Hneď ako je zdokumentovaný stabilný

protrombínový čas, protrombínový čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne

odporúčajú pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu zmení

alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená

s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.

Tabuľka 1: Vplyv súčasne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

Súčasne podávaný liek a dávkovacia schéma
Atorvastatín
Dávka (mg)
Zmena AUC&
Klinické odporúčanie#
tipranavir 500 mg BID/
ritonavir 200 mg BID, 8 dní
(14. až 21 deň)
40 mg na 1. deň,
10 mg na
20. deň
↑ 9,4-násobok
cyklosporín 5,2 mg/kg/deň,
stabilná dávka
10 mg OD počas
28 dní
↑ 8,7-násobok
V prípadoch, kde súčasné
podávanie s atorvastatínom je
nevyhnutné, neprekročte
10 mg atorvastatínu denne.
Odporúča sa klinické
monitorovanie týchto
pacientov.
lopinavir 400 mg BID/
ritonavir 100 mg BID, 14 dní
20 mg OD počas
4 dní
↑ 5,9-násobok
klaritromycín 500 mg BID,
9 dní
80 mg OD počas
8 dní
↑ 4,4-násobok
V prípadoch, kde súčasné
podávanie s atorvastatínom je
nevyhnutné, sa odporúčajú
nižšie udržiavacie dávky
atorvastatínu. Pri dávkach
atorvastatínu vyšších ako
20 mg sa odporúča klinické
monitorovanie týchto
pacientov.
sachinavir 400 mg BID/
ritonavir (300 mg BID od
5. - 7. dňa, zvýšenie na
400 mg BID na 8. deň),
5. - 18. deň, 30 min po dávke
atorvastatínu
40 mg OD počas
4 dní
↑ 3,9-násobok
darunavir 300 mg BID/
ritonavir 100 mg BID, 9 dní
10 mg OD počas
4 dní
↑ 3,3-násobok
itrakonazol 200 mg OD,
4 dni
40 mg SD
↑ 3,3-násobok
fosamprenavir 700 mg BID/
ritonavir 100 mg BID, 14 dní
10 mg OD počas
4 dní
↑ 2,5-násobok
fosamprenavir 1 400 mg
BID, 14 dní
10 mg OD počas
4 dní
↑ 2,3-násobok
V prípadoch, kde súčasné
podávanie s atorvastatínom je
nevyhnutné, sa odporúčajú
nižšie udržiavacie dávky
atorvastatínu. Pri dávkach
atorvastatínu vyšších ako
40 mg sa odporúča klinické
monitorovanie týchto
pacientov.
nelfinavir 1 250 mg BID,
14 dní
10 mg OD počas
28 dní
↑ 1,7-násobok^
Žiadne osobitné odporúčania
grapefruitová šťava, 240 ml
OD *
40 mg, SD
↑ 37 %
Súčasný príjem veľkých
množstiev grapefruitovej
šťavy a atorvastatínu sa
neodporúča.
diltiazem 240 mg OD, 28 dní
40 mg, SD
↑ 51 %
Po začatí liečby diltiazemom
alebo po úprave dávky
diltiazemu sa odporúča
primerané klinické
monitorovanie týchto
pacientov.
erytromycín 500 mg QID,
7 dní
10 mg, SD
↑ 33 %^
Odporúča sa nižšia maximálna
dávka a klinické
monitorovanie týchto
pacientov.
amlodipín 10 mg,
jednorazová dávka
80 mg, SD
↑ 18 %
Žiadne osobitné odporúčania.
cimetidín 300 mg QID,
2 týždne
10 mg OD počas
4 týždňov
↓ menej ako 1 %^
Žiadne osobitné odporúčania.


antacidová suspenzia
hydroxidu horečnatého
a hydroxidu hlinitého, 30 ml
QID, 2 týždne
10 mg OD počas
4 týždňov
↓ 35 %^
Žiadne osobitné odporúčania.
efavirenz 600 mg OD, 14 dní
10 mg počas 3 dní
↓ 41 %
Žiadne osobitné odporúčania.
rifampín 600 mg OD, 7 dní
(podávaný súčasne)
40 mg, SD
↑ 30 %
rifampín 600 mg OD, 5 dní
(samostatné dávky)
40 mg, SD
↓ 80 %
Ak sa súčasnému podávaniu
nedá vyhnúť, odporúča sa
simultánne súčasné podávanie
atorvastatínu s rifampínom
spolu s klinickým
monitorovaním
gemfibrozil 600 mg BID,
7 dní
40 mg, SD
↑ 35 %
Odporúča sa nižšia začiatočná
dávka a klinické
monitorovanie týchto
pacientov.
fenofibrát 160 mg OD, 7 dní
40 mg, SD
↑ 3 %
Odporúča sa nižšia začiatočná
dávka a klinické
monitorovanie týchto
pacientov.

& Údaje uvedené ako x -násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súčasným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1-násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).

# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5-násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov).

^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu

Zvýšenie sa označuje ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát denne; QID (quater in die) = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov

Atorvastatín
a dávkovacia
schéma
Súčasne podávaný liek
Liek/Dávka (mg)
Zmena
v AUC&
Klinické odporúčanie
80 mg OD
počas 10 dní
digoxín 0,25 mg OD, 20 dní
↑ 15 %
Pacienti užívajúci digoxín majú
byť náležite monitorovaní.
40 mg OD
počas 22 dní
perorálne kontraceptívum OD,
2 mesiace
- noretindrón 1 mg
- etinylestradiol 35 µg
↑ 28 %
↑ 19 %
Žiadne osobitné odporúčania.
80 mg OD
počas 15 dní
* fenazón, 600 mg, SD
↑ 3 %
Žiadne osobitné odporúčania.

& Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena)

* Súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je označené ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka

Deti a dospievajúci

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií u detí a dospievajúcich nie

je známy. Vyššie spomínané interakcie u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať u detí

a dospievajúcich do úvahy.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť

4.3).

Gravidita

Atorvastatin Actavis je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u gravidných

žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolné klinické skúšania

s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej

expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na reprodukciu

(pozri časť 5.3).

Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom

biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a spravidla prerušenie liečby liekmi

znižujúcimi lipidy počas gravidity by malo mať malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou

hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa Atorvastatin Actavis nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa

otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba s Atorvastatinom Actavis sa musí prerušiť

počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Plazmatické

koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri

časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducich reakcií nesmú ženy užívajúce

Atorvastatin Actavis dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas laktácie

(pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiaden účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť

5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Atorvastatin Actavis nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a

obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

V databáze placebom kontrolovaných klinických skúšaní s atorvastatínom zo 16 066 pacientov (8 755 užívajúcich atorvastatín voči 7 311 užívajúcich placebo) liečených počas priemerného obdobia 53 týždňov prerušilo liečbu v dôsledku nežiaducich reakcií 5,2 % pacientov na atorvastatíne v porovnaní so 4,0 % pacientov na placebe.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich reakcií atorvastatínu podložený údajmi

z klinických štúdií a bohatými skúsenosťami získanými po uvedení lieku na trh.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich reakcií boli zoradené podľa nasledujúcej konvencie: časté

(³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi

zriedkavé (≤ 1/10 000).

Infekcie a nákazy:

Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému

Časté: alergické reakcie.

Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: hyperglykémia.

Menej časté: hypoglykémia, prírastok na hmotnosti, anorexia

Psychické poruchy

Menej časté: nočná mora, nespavosť.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy.

Menej časté: závrat, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, amnézia.

Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka

Menej časté: zahmlené videnie.

Zriedkavé: porucha zraku.

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: tinnitus.

Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté: faryngolaryngeálna bolesť, epistaxa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.

Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: hepatitída.

Zriedkavé: cholestáza.

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: žihľavka, kožná vyrážka, pruritus, alopécia.

Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému,

Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov, bolesť chrbta.

Menej časté: bolesť krku, svalová únava.

Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: celkový pocit choroby, asténia, bolesť na hrudi, periférny edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hodnota kreatínkinázy v krvi.

Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy sa u pacientov liečených atorvastatínom

pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle mierne, prechodné

a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (> 3-násobok hornej hranice referenčných

hodnôt) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Toto zvýšenie bolo závislé na dávke a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než 3-násobok hornej hranice referenčných

hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínom, podobne ako v klinických

skúšaniach s inými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice

referenčných hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených Atorvastatinom Actavis (pozri časť 4.4).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

- sexuálne problémy

- depresia

- výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

Deti a dospievajúci

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientov, ktorí

dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí

6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť nežiaducej reakcie u detí

budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej

bezpečnosti u detí a dospievajúcich.

4.9. Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní Atorvastatinom Actavis nie je známa. V prípade predávkovania má byť pacient liečený symptomaticky a ak je to potrebné, má sa použiť podporná liečba. Je nutné monitorovať funkciu pečene a CK hodnoty v krvnom sére. Liečivo sa viaže signifikantne na plazmatické bielkoviny, a preto sa neočakáva, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov, inhibítory HMG-CoA reduktázy,

ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy. Tento enzým katalyzuje

premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane

cholesterolu. V pečeni sú triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou

hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny o nízkej hustote

(LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL

(LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30 - 46 %), LDL-cholesterolu (41 % - 61 %), apolipoproteínu B (34 % - 50 %) a triacylglycerolov (14 % - 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sú zhodné u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetom mellitus nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového-C, LDL-C a apolipoproteínu B znižuje riziko

kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej poskytnúť pacientovi liek

z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky bolo zaradených

335 pacientov, pričom 89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti s homozygotnou familiárnou

hypercholesterolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému percentuálnemu zníženiu LDL-C

asi o 20 %. Atorvastatín sa podával v dávkach až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering“ = Reverzia

aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca

posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa

zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho

ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej,

kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci sledovania

u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne kritérium štúdie) bola

oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) - 0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine

a + 2,7 % (p = 0,001) v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky

atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho

zníženia lipidov na kardiovaskulárne konečné ukazovatele štúdie (napr. potreba revaskularizácie,

nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“)

3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30)

a v pravastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“

3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7

(110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu

“TC“ o 34,1 % (pravastatín: - 18,4 %, p < 0,0001), priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 %

(pravastatín: - 6,8 %, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín:

- 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %,

p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 %

v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne ciele sa v tejto štúdii nezisťoval.

Preto klinický význam výsledkov týchto zobrazovacích štúdií vzhľadom na primárnu a sekundárnu

prevenciu kardiovaskulárnych príhod nie je známy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov (atorvastatín n = 1538;

placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo

nestabilnou anginou pectoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala

16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne

sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu,

resuscitované zastavenie srdca alebo angina pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi

hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 %

poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018).

Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo:

placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi prejavmi bol hodnotený

v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT-LLA

(“Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” = Anglo-škandinávska štúdia

zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku

40 - 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy pectoris a s hladinami

celkového cholesterolu (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred

definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥ 55 rokov, fajčenie,

diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL-C > 6,

periférne cievne ochorenie, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu

v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov

bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenznú liečbu (buď amlodipín alebo režim na báze atenololu) a buď

atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).


Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda
Zníženie
relatívneho
rizika
(%)
Počet príhod
(atorvastatín
oproti
placebu)
Zníženie
absolútneho
rizika1
(%)
p-hodnota
Fatálna ICHS plus nefatálny IM
Všetky kardiovaskulárne
príhody a revaskularizačné
zákroky
Všetky koronárne príhody
36 %
20 %
29 %
100 oproti 154
389 oproti 483
178 oproti 247
1,1 %
1,9 %
1,4 %
0,0005
0,0008
0,0006

1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.

ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili (185 oproti 212 príhodám,

p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov,

19 % žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien,

pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna

mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky

významné. Zaznamenala sa signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenznej liečby

v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa signifikantne znížil

atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom (“Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32 - 0,69),

p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa tiež posudzoval

v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS

(“Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri

diabete) u pacientov s diabetom mellitus 2. typu vo veku 40 - 75 rokov bez pozitívnej anamnézy

kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie,

retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo placebom (n = 1 410) počas

priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda
Zníženie
relatívneho
rizika
(%)
Počet príhod
(atorvastatín
oproti
placebu)
Zníženie
absolútneho
rizika1
(%)
p-hodnota
Závažné kardiovaskulárne
príhody (fatálny a nefatálny
AIM, tichý IM, akútna smrť pri
ICHS, nestabilná angina pectoris,
CABG, PTCA, revaskularizácia,
mŕtvica)
IM (fatálny a nefatálny akútny
IM, tichý IM)
Mŕtvica (fatálna a nefatálna)
37 %
42 %
48 %
83 oproti 127
38 oproti 64
21 oproti 39
3,2 %
1,9 %
1,3 %
0,0010
0,0070
0,0163

1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

AIM = akútny infarkt myokardu; CABG (coronary artery bypass graft) = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca;

IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo

hodnoty LDL-C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí

v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Rekurentnánáhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín

cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú

príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický

atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej

choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 - 92 rokov (priemerný vek 63 rokov)

a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl).

Priemerná hodnota LDL-C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l

(129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej

cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 - 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS,

0,71 - 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková

mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.

V “post-hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej

príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej

cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

- Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 - 19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 - 9,82).

- Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 - 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 - 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody

bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková

mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Deti a dospievajúci

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 6 - 17 rokov

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu ≥ 2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo 4. týždni cieľovú hodnotu LDL-C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre toleroval.

Priemerné hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B sa znížili v 2. týždni u všetkých pacientov.

U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri

prvom vyhodnotení po zvýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol

podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na začiatočnej dávke, alebo jeho

začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej

hodnote u LDL-C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 10 - 17 rokov

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou fázou bolo 187 chlapcov

a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 - 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou

familiárnou hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na liečbu

atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a následne sa všetkým podával

atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov

a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC-L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov dvojito

zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-C,

triacylglycerolov a apolipoproteínu B. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy priemerná dosiahnutá

hladina LDL-C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 - 6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene

v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 - 9,96 mmol/l) v ramene s placebom.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín s kolestipolom u pacientov

s hypercholesterolémiou vo veku 10 - 18 rokov ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol

signifikantné zníženie hladiny LDL-C (p < 0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie

lieku (“compassionate use study”) u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej

hypercholesterolémie) zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom v

titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala

3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36 %.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia morbidity a mortality

v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre atorvastatín v

liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí do 6 rokov a v liečbe homozygotnej

hypercholesterolémie u detí a dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej)

hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (pozri

časť 4.2 - Použitie u detí a dospievajúcich).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa

dosiahnu do 1 - 2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po

perorálnom podaní majú filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom

95 - 99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 %

a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita voči HMG-CoA reduktáze je asi 30 %. Nízka systémová

dostupnosť býva pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-pass“

metabolizmu v pečeni.


Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže asi z ³ 98 % na

plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a rôzne

betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou.

In vitro je inhibícia HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná

inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity voči HMG-CoA reduktáze sa

pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.

Vylučovanie

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej metabolizácii. Nezdá sa však,

že by liek prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Stredný eliminačný polčas

atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity voči HMG-CoA reduktáze je

asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie

u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli

porovnateľné s účinkami u populácie mladších pacientov.

Deti a dospievajúci: V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa pediatrickí pacienti (vo veku

6 - 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ≥ 2 (n = 24) s heterozygotnou

familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l liečili

jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg

a 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou

v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po

perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral

alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL-C a TC sa pozorovali

v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvastatínu.

Pohlavie: Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií

u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie Cmax a o 10 % nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú

klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy

medzi mužmi a ženami.

Renálna insuficiencia: Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky

atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

Pečeňová insuficiencia: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú

výrazne zvýšené (asi 16-násobne u Cmax a asi 11-násobne u AUC) u pacientov s chronickým

alkoholickým poškodením pečene (“Childovo-Pughovo skóre B“).

Polymorfizmus SLOC1B1: Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy, vrátane

atorvastatínu, hepatocytom, sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom

SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, ktoré môže viesť ku zvýšenému riziku

rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC)

je spojený s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tohto

genotypového variantu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné geneticky poškodené

vychytávanie atorvastatínu hepatocytom. Možné dôsledky pre účinnosť nie sú známe.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v súbore 4 in vitro testov a 1 in vivo

skúške. Bolo zistené, že atorvastatín nebol karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce

k 6 - 11-násobku AUC0-24h dosiahnutému u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali

hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc.

Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že inhibítory HMG-CoA reduktázy

môžu ovplyvňovať vývin embryí alebo plodov. U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiaden

účinok na fertilitu a nebol teratogénny, u potkanov a králikov sa však pozorovala fetálna toxicita pri

toxických dávkach pre matku. Vývin potkaních potomkov bol oneskorený a postnatálne prežívanie

pokleslo počas expozície potkaních matiek vyšším dávkam atorvastatínu. U potkanov bol dokázaný

transfer cez placentu. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu u potkanov sú podobné koncentráciám

v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Manitol (E421)

Mikrokryštalická celulóza

Uhličitan vápenatý

Povidón ( typ K-30)

Sodná soľ kroskarmelózy

Nátriumlaurylsulfát

Koloidný oxid kremičitý, bezvodý

Magnéziumstearát

Obal tablety:

Hydroxypropylmetylcelulóza

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 6000

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Al/Al blistre: 2 roky

HDPE fľaše: 18 mesiacov

pre 80 mg: Al/Al blistre a HDPE fľaše: 2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre (hliník/hliník): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10x20), 500 pre všetky sily.

HDPE fľaše s poistným patentným viečkom (LDPE): 10, 20, 30, 50, 100, 200 pre všetky sily.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

pre 80 mg:

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group hf

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður, Island

Tel: +354 550 3300 Fax: +354 550 3301

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Atorvastatin Actavis 10 mg:31/0100/07-S

Atorvastatin Actavis 20 mg:31/0101/07-S

Atorvastatin Actavis 40 mg:31/0102/07-S

Atorvastatin Actavis 80 mg: 31/0161/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2012