ZYVOXID 400 mg - Príbalový leták

tbl flm 30x400 mg (bli.)

Obsah príbalového letáku

1. NÁZOV LIEKU

ZYVOXID ® 400 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo:linezolidum

Každá tableta obsahuje linezolidum 400 mg.

Pomocné látky, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety

Biele oválne tablety označené “ZYVOXID 400 mg“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

  1. Terapeutické indikácie

Nozokomiálna pneumónia

V komunite získaná pneumónia

ZYVOXID ® je indikovaný na liečbu v komunite získanej pneumónie a nozokomiálnej pneumónie, ak sa potvrdilo alebo existuje podozrenie, že bola vyvolaná citlivými grampozitívnymi baktériami Pri rozhodovaní, či je ZYVOXID ® vhodná liečba sa musia vziať do úvahy výsledky mikrobiologických testov alebo informácia o výskyte rezistencie na antibakteriálne látky medzi grampozitívnymi baktériami. (Príslušné mikroorganizmy pozri v časti 5.1)

Linezolid nie je účinný v liečbe infekcií vyvolaných gramnegatívnymi patogénmi. Ak sa potvrdí prítomnosť gramnegatívneho patogénu, alebo ak existuje podozrenie naň, musí sa začať súčasne so špecifickou liečbou zameranou proti gramnegatívnym patogénom.

  • Komplikované infekcie kože a mäkkých tkanív (Pozri časť 4.4)

ZYVOXID ® je indikovaný na liečbu komplikovaných infekcií kože a mäkkých tkanív, len ak mikrobiologické testy potvrdili, že infekcia bola spôsobená citlivými grampozitívnymi baktériami.

Linezolid nie je účinný proti infekciám vyvolaným gramnegatívnymi patogénmi. Linezolid sa môže používať u pacientov s komplikovanými infekciami kože a mäkkých tkanív, u ktorých sa potvrdila alebo je možná sprievodná infekcia gramnegatívnymi mikroorganizmami, a to len vtedy, keď nie je k dispozícii žiadna iná alternatívna liečba (pozri časť 4.4). V takýchto prípadoch sa musí začať so sprievodnou liečbou zameranou proti gramnegatívnym mikroorganizmom.

Liečba linezolidom sa má začať len v nemocnici a po konzultácii s príslušným špecialistom, ako napr. mikrobiológom alebo infektológom.

Do úvahy sa musia vziať oficiálne odporúčania o vhodnom používaní antibakteriálnych látok.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

ZYVOXID ® sa môže používať ako počiatočná liečba vo forme infúzneho intravenózneho roztoku, filmom obalených tabliet alebo perorálnej suspenzie.

U pacientov, u ktorých sa začne liečba parenterálnou formou sa môže pokračovať ktoroukoľvek perorálnou formou, ak je to klinicky indikované. V takomto prípade nie je potrebná úprava dávky, pretože linezolid má biologickú dostupnosť po perorálnom podaní približne 100 %.

Odporúčané dávkovanie a dĺžka liečby u dospelých:

Dĺžka liečby závisí od patogénu, miesta infekcie a jej závažnosti, ako aj od klinickej odpovede pacienta.

Nasledujúce odporúčania týkajúce sa dĺžky liečby zohľadňujú poznatky z klinických skúšok. Pri niektorých typoch infekcií môžu byť vhodné kratšie liečebné režimy, ale tieto neboli predmetom skúmania v klinických skúškach.

Doteraz bola maximálna dĺžka liečby 28 dní (pozri časť 4.4). Bezpečnosť a účinnosť liečby linezolidom trvajúcej dlhšie ako 28 dní nebola stanovená (pozri časť 4.4).

Pri infekciách spojených so sprievodnou bakterémiou nie je potrebné zvýšenie odporúčanej dávky ani dĺžky liečby.

Odporúčané dávkovanie pre infúzny intravenózny roztok a tablety alebo granulát na perorálnu suspenziu je identické a je nasledovné:

Infekcie
Dávka
Dĺžka liečby
Nozokomiálna pneumónia
V komunite získaná pneumónia
600 mg dvakrát denne
Komplikované infekcie kože a mäkkých tkanív
600 mg dvakrát denne
10 - 14 po sebe nasledujúcich dní

Deti:Nie sú dostatočné údaje o farmakokinetike, bezpečnosti a účinnosti podávania linezolidu deťom a mladistvým (< 18 rokov), aby sa mohli stanoviť odporúčania pre dávkovanie (pozri časť 5.2). Preto, pokiaľ nebudú k dispozícii ďalšie údaje, použitie linezolidu v tejto vekovej skupine sa neodporúča.

Starší pacienti: Nie je potrebná úprava dávkovania.

Pacienti s renálnou insuficienciou: Nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pacienti s ťažkou renálnou insuficienciou (t.j. klírens kreatinínu < 30 ml/min): Nie je potrebná úprava dávkovania. Keďže nie je známa klinická významnosť vyšších expozícií (viac ako 10-násobných) dvoma primárnymi metabolitmi linezolidu u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou, musí sa linezolid používať u týchto pacientov so zvláštnou opatrnosťou a len po uvážení, že predpokladaný prínos preváži teoretické riziko.

Počas 3-hodinovej hemodialýzy sa odstráni približne 30 % dávky linezolidu, preto sa má linezolid pacientom v hemodialyzačnom programe podávať až po dialýze. Hemodialýza čiastočne odstráni primárne metabolity linezolidu, ale koncentrácie týchto metabolitov sú aj po dialýze výrazne vyššie než tie, ktoré sú pozorované u pacientov s nenarušenými funkciami obličiek alebo s ľahkou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou.

Linezolid sa preto musí používať so zvláštnou opatrnosťou u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou, ktorí sú v hemodialyzačnom programe, a až po uvážení, že predpokladaný prínos preváži teoretické riziko.

Doteraz nie sú žiadne skúsenosti s podávaním linezolidu pacientom podstupujúcim kontinuálnu ambulantnú peritoneálnu dialýzu (CAPD) alebo alternatívnu liečbu obličkového zlyhania (inú než hemodialýza).

Pacienti s hepatálnou insuficienciou: Nie je potrebná úprava dávkovania. Klinické údaje sú však obmedzené, a preto sa odporúča používať linezolid u týchto pacientov až po uvážení, že predpokladaný prínos preváži teoretické riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).

Spôsob podávania

Odporúčaná dávka linezolidu sa má podať intravenózne alebo perorálne dvakrát denne.

Spôsob podávania: Perorálne použitie.

Filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Pacienti s precitlivenosťou na linezolid alebo niektorú z pomocných látok (pozri časť 6.1).

Linezolid sa nesmie používať u pacientov, ktorí používajú akýkoľvek liek inhibujúci monoaminooxidázu A alebo B (napr. fenelzin, izokarboxazid, selegilin, moklobemid), alebo ak používali takýto liek počas predchádzajúcich dvoch týždňov.

Ak nie je možné dôkladné sledovanie pacienta a monitorovanie krvného tlaku, linezolid sa nemá podávať pacientom s nasledujúcimi ochoreniami alebo pacientom súčasne používajúcim nasledujúce lieky:

  • Pacienti s nekontrolovanou hypertenziou, feochromocytómom, karcinoidom, tyreotoxikózou, bipolárnou depresiou, schizoafektívnou poruchou, akútnymi stavmi zmätenosti.

  • Pacienti používajúci niektorý z nasledujúcich liekov: inhibítory spätného vychytávania serotonínu, tricyklické antidepresíva, agonisti serotonínových 5-HT1 receptorov (triptány), priamo a nepriamo účinkujúce sympatomimetiká (vrátane adrenergných bronchodilatancií, pseudoefedrínu a fenylpropanolamínu), vazopresorické látky (napr. adrenalín, noradrenalín), dopamínergné látky (napr. dopamín, dobutamín), petidín alebo buspiron.

Údaje z pokusov na zvieratách ukazujú, že linezolid a jeho metabolity môžu prechádzať do materského mlieka, a preto sa má dojčenie ukončiť pred začatím a počas podávania linezolidu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Linezolid je reverzibilný, neselektívny inhibítor monoaminooxidázy (MAOI), avšak v dávkach používaných pri antibakteriálnej liečbe, nevykazuje antidepresívny účinok. Existujú len veľmi obmedzené údaje zo štúdií o interakciách alebo o bezpečnosti linezolidu, ak sa podáva pacientom so sprievodným ochorením a/alebo súčasne používajúcich lieky, ktoré by mohli predstavovať riziko inhibície MAO. Preto sa použitie linezolidu v takýchto prípadoch neodporúča, pokiaľ nie je možné dôkladné sledovanie a monitorovanie pacienta (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pacienti musia byť upozornení, aby nejedli veľké množstvá potravín bohatých na tyramín (pozri časť 4.5).

U pacientov, ktorí používali linezolid bola hlásená myelosupresia (zahŕňajúca anémiu, leukopéniu, pancytopéniu a trombocytopéniu). V prípadoch s dokumentovaným priebehom sa príslušné hematologické parametre zvýšili po prerušení liečby linezolidom na úroveň hodnôt pred liečbou. Zdá sa, že riziko týchto účinkov súvisí s dĺžkou liečby. Trombocytopénia sa môže častejšie vyskytovať u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou, nezávisle od toho, či sú hemodialyzovaní. Preto sa odporúča dôkladné sledovanie krvného obrazu u pacientov, ktorí majú už existujúcu anémiu, granulocytopéniu alebo trombocytopéniu; používajú súčasne lieky, ktoré môžu znížiť hladiny hemoglobínu, utlmovať krvotvorbu alebo nežiaduco ovplyvňovať počet alebo funkciu krvných doštičiek; majú ťažkú renálnu insuficienciu alebo používajú linezolid dlhšie ako 10 - 14 dní. Linezolid sa má takýmto pacientom podávať, len ak je možné dôkladné sledovanie hladín hemoglobínu, krvného obrazu a počtu trombocytov.

Ak sa počas liečby linezolidom vyskytne závažná myelosupresia, liečba sa musí ukončiť, s výnimkou, keď sa lekár domnieva, že je absolútne nevyhnutné v nej pokračovať, a v takomto prípade sa musí intenzívne monitorovať krvný obraz a musia sa zaviesť príslušné liečebné opatrenia.

Okrem toho sa odporúča, aby sa týždenne monitoroval kompletný krvný obraz nezávisle od východiskových hodnôt krvného obrazu (vrátane hladín hemoglobínu, krvných doštičiek a celkového a diferenciálneho počtu leukocytov) u pacientov, ktorí používajú linezolid .

U pacientov liečených linezolidom v programoch umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov (“compassionate use“) dlhšie, ako je maximálna dĺžka liečby 28 dní, bol hlásený zvýšený výskyt závažnej anémie. Títo pacienti častejšie vyžadovali transfúziu krvi. Po uvedení lieku na trh boli taktiež hlásené prípady anémie vyžadujúcej transfúziu krvi, pričom viac prípadov sa vyskytlo u pacientov liečených linezolidom dlhšie ako 28 dní.

V súvislosti s liečbou linezolidom bola hlásená laktátová acidóza. Pacientom, u ktorých sa počas liečby linezolidom objavia znaky a príznaky metabolickej acidózy vrátane opakovanej nauzey alebo vracania, bolestí brucha, nízkej hladiny bikarbonátov alebo hyperventilácie, sa musí poskytnúť adekvátna lekárska starostlivosť.

V otvorenej štúdii, do ktorej boli zaradení vážne chorí pacienti s infekciami súvisiacimi so zavedenými intravaskulárnymi katétrami, sa u pacientov liečených linezolidom pozorovala vyššia mortalita v porovnaní s pacientmi liečenými vankomycínom, dikloxacilínom alebo oxacilínom [78/363 (21,5%) oproti 58/363 (16,0%)]. Hlavným faktorom, ktorý ovplyvnil mortalitu, bola skutočnosť, či sa pri vstupnom vyšetrení potvrdilo, že išlo o infekciu vyvolanú grampozitívnym mikroorganizmom. Mortalita bola porovnateľná medzi skupinami pacientov, ktorí mali infekciu vyvolanú čisto grampozitívnymi mikroorganizmami (pomer šancí 0,96; 95 % interval spoľahlivosti: 0,58-1,59), ale bola signifikantne vyššia (p = 0,0162) v ramene s linezolidom u pacientov, ktorí mali pri vstupnom vyšetrení potvrdený iný patogén, alebo nemali diagnostikovaný žiadny patogén (pomer šancí 2,48; 95 % interval spoľahlivosti: 1,38 - 4,46). Najvýraznejší nepomer sa vyskytol počas liečby a do 7 dní od ukončenia podávania skúšaného lieku. Počas štúdie získalo infekciu vyvolanú gramnegatívnymi patogénmi viac pacientov v ramene s linezolidom a viac ich zomrelo na gramnegatívne alebo polymikrobiálne infekcie. Z toho dôvodu sa linezolid môže používať u pacientov s komplikovanými infekciami kože a mäkkých tkanív, u ktorých sa potvrdila alebo je možná sprievodná infekcia gramnegatívnymi mikroorganizmami, len vtedy, keď nie je k dispozícii žiadna iná alternatívna liečba (pozri časť 4.1). V takýchto prípadoch sa musí začať so sprievodnou liečbou zameranou proti gramnegatívnym mikroorganizmom.

V kontrolovaných klinických skúškach sa nesledovali pacienti s diabetickými léziami na dolných končatinách, dekubitmi alebo ischemickými léziami, s ťažkými popáleninami alebo gangrénou. Preto sú skúsenosti s používaním linezolidu v liečbe takýchto ochorení obmedzené.

Linezolid sa má podávať so zvláštnou opatrnosťou u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou a len vtedy, ak predpokladaný prínos preváži teoretické riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacientom s ťažkou hepatálnou insuficienciou sa odporúča podávať linezolid len vtedy, ak predpokladaný prínos prevýši teoretické riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).

Takmer u všetkých antibakteriálnych látok vrátane linezolidu bola hlásená pseudomembranózna kolitída. Preto je dôležité uvážiť túto diagnózu u pacientov, u ktorých sa vyskytne hnačka následne po podaní akejkoľvek antibakteriálnej látky. V prípadoch podozrenia alebo potvrdenia kolitídy spojenej s antibiotikami môže byť potrebné ukončenie liečby linezolidom. Musia sa zaviesť príslušné liečebné opatrenia.

Účinky liečby linezolidom na normálnu flóru neboli v klinických skúškach hodnotené.

Používanie antibiotík môže príležitostne viesť k prerastaniu necitlivých organizmov. Napríklad približne u 3 % pacientov, ktorí používali počas klinických skúšok odporúčané dávky linezolidu sa vyskytli kandidózy súvisiace s liekom. Ak sa počas liečby vyskytne superinfekcia, musia sa zaviesť príslušné liečebné opatrenia.

Bezpečnosť a účinnosť linezolidu podávaného počas obdobia dlhšieho ako 28 dní nebola stanovená.

U pacientov liečených ZYVOXIDom ® bola hlásená periférna a optická neuropatia, v prvom rade u tých pacientov, ktorí sú liečení dlhšie ako je maximálna odporúčaná dĺžka liečby 28 dní. V prípadoch optickej neuropatie, ktorá sa rozvinula do straty videnia, boli pacienti liečení počas dlhšieho obdobia ako je maximálna odporúčaná dĺžka liečby.

Všetci pacienti musia byť poučení, aby hlásili príznaky poškodenia zraku, ako sú zmeny v zrakovej ostrosti, zmeny farebného videnia, rozmazané videnie alebo porucha zorného poľa, odporúča sa okamžité oftalmologické vyšetrenie. Ak sa vyskytne periférna alebo optická neuropatia, vzhľadom ku potenciálnem riziku sa má zvážiť či pokračovať u týchto pacientov v používaní ZYVOXIDu ® .

V prípade výskytu periférnej neuropatie alebo neuropatie zrakového nervu je nutné zvážiť prínos ďalšieho užívania ZYVOXIDu ® voči potenciálnemu riziku pre pacienta.

Linezolid reverzibilne znižuje fertilitu a indukuje abnormálnu morfológiu spermií u dospelých samcov potkanov pri hladinách expozície približne rovnakých ako sú očakávané hladiny u ľudí; možné účinky linezolidu na mužský reprodukčný systém nie sú známe (pozri časť 5.3).

4.5 Liekové a iné interakcie

Linezolid je reverzibilný, neselektívny inhibítor monoaminooxidázy (MAOI). Údaje zo štúdií o interakciách a o bezpečnosti linezolidu podávaného pacientom súčasne používajúcim lieky, ktoré by mohli predstavovať riziko inhibície MAO sú veľmi obmedzené. Preto sa použitie linezolidu v takýchto prípadoch neodporúča, pokiaľ nie je možné dôkladné sledovanie a monitorovanie pacienta (pozri časť 4.3).

U zdravých normotenzných dobrovoľníkov vystupňoval linezolid zvýšenie tlaku krvi vyvolané pseudoefedrínom a fenylpropanolamínhydrochloridom. Súčasné podávanie linezolidu s pseudoefedrínom alebo fenylpropanolamínhydrochloridom spôsobilo priemerné zvýšenie systolického tlaku krvi o 30 - 40 mmHg v porovnaní so zvýšením o 11 - 15 mmHg pri

podávaní samotného linezolidu, o 14 - 18 mmHg pri podávaní samotného pseudoefedrínu alebo fenylpropanolamínu a o 8 - 11 mmHg pri podávaní placeba. Podobné štúdie sa neuskutočnili u hypertenzných osôb. Odporúča sa starostlivé titrovanie dávok liekov s vazopresívnym účinkom vrátane dopamínergných látok, aby sa pri spoločnom podávaní s linezolidom dosiahla žiaduca odpoveď.

U zdravých dobrovoľníkov sa skúmala možná lieková interakcia s dextrometorfanom.

Dextrometorfan sa podával (v dvoch dávkach po 20 mg s odstupom 4 hodín) samostatne alebo spolu s linezolidom. U zdravých osôb, ktoré používali linezolid s dextromorfanom, sa nepozorovali žiadne účinky serotonínového syndrómu (zmätenosť, delírium, nepokoj, tremor, červenanie sa, potenie, hyperpyrexia).

Skúsenosti po uvedení lieku do obehu zahŕňajú jedno hlásenie pacienta účinkov podobných serotonínovému syndrómu počas používania linezolidu a dextrometorfanu, ktoré ustúpili po vysadení oboch liekov.

Počas klinického používania linezolidu s inhibítormi spätného vychytávania serotonínu boli veľmi zriedkavo hlásené prípady serotonínového syndrómu (pozri časti 4.3 a 4.8).

U osôb, ktoré používali súčasne linezolid a tyramín v dávke menšej ako 100 mg, sa nepozorovala žiadna signifikantná odpoveď v zmysle vzostupu tlaku krvi. To naznačuje, že je nutné vyhýbať sa len požitiu nadmerných množstiev potravy a nápojov s vysokým obsahom tyramínu (napr. zrelé syry, kvasnicový extrakt, nedestilované alkoholické nápoje a výrobky z fermentovaných sójových bôbov ako je sójová omáčka).

Linezolid sa detegovateľne nemetabolizuje enzýmovým systémom cytochrómu P450 (CYP) a neinhibuje žiadnu z klinicky významných humánnych izoforiem CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Linezolid takisto neindukuje izoenzýmy P450 u potkanov. Preto sa u linezolidu nepredpokladajú žiadne liekové interakcie indukované CYP450.

Ak sa k liečbe linezolidom v rovnovážnom stave pridal warfarín, bolo zaznamenané 10 %-né zníženie priemerných maximálnych hodnôt INR s 5 %-ným znížením AUC INR. Pre posúdenie klinického významu týchto nálezov sú údaje od pacientov, ktorí používali warfarín spoločne s linezolidom, nedostatočné.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití linezolidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí existuje.

Linezolid sa nemá používať v tehotenstve, pokiaľ to nie je nevyhnutne potrebné, t.j. len ak potenciálny prínos prevýši riziko.

Údaje z pokusov na zvieratách ukazujú, že linezolid a jeho metabolity môžu prechádzať do materského mlieka, a preto sa má dojčenie prerušiť pred začatím a počas podávania linezolidu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú byť upozornení na možný vznik závratov počas používania linezolidu a majú byť poučení, aby neviedli vozidlá alebo neobsluhovali stroje, ak sa u nich objavia závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce informácie sú založené na údajoch z klinických štúdií, v ktorých viac ako 2000 dospelých pacientov používalo odporúčané dávky linezolidu do 28 dní.

Približne u 22 % pacientov sa vyskytli nežiaduce reakcie; najčastejšie hlásené boli bolesti hlavy (2,1 %), hnačka (4,2 %), nauzea (3,3 %) a kandidóza (predovšetkým ústna [0,8 %] a vaginálna [1,1 %] kandidóza, pozri tabuľku uvedenú nižšie).

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky lieku, ktoré viedli k prerušeniu liečby boli bolesti hlavy, hnačka, nauzea a vracanie. Asi 3 % pacientov prerušili liečbu kvôli výskytu nežiaducej udalosti spojenej s liekom.

Nežiaduce účinky vyskytujúce sa s frekvenciou ³0,1%
Celkové poruchy
Časté: bolesti hlavy; kandidóza (predovšetkým ústna a vaginálna kandidóza) alebo
mykotické infekcie.
Menej časté: lokalizovaná alebo generalizovaná bolesť brucha, triaška, únava,
horúčka, bolesť v mieste podania, flebitída/tromboflebitída, lokalizovaná
bolesť.
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: (frekvencia podľa klinických hlásení)
eozinofília, leukopénia, neutropénia, trombocytopénia.
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: abnormálne funkčné testy pečene
Poruchy nervového systému
Menej časté: závraty, hypestézia, nespavosť, parestézia.
Zmyslové poruchy
Časté: porucha chuti (kovová chuť).
Menej časté: rozmazané videnie, tinitus.
Kardiovaskulárne poruchy
Menej časté: hypertenzia.
Gastrointestinálne poruchy
Časté: hnačka, nauzea, vracanie
Menej časté: zápcha, sucho v ústach, dyspepsia, gastritída, glositída, zvýšený pocit
smädu, riedka stolica, pankreatitída, stomatitída, zmena farby jazyka
alebo iná jeho porucha.
Poruchy kože
Menej časté: dermatitída, potenie, svrbenie, vyrážka, urtikária.
Urogenitálne poruchy
Menej časté: poruchy v oblasti vulvy alebo vagíny, polyúria, vaginitída
Laboratórne odchýlky (podľa definícií používaných v klinických skúškach) vyskytujúce sa s frekvenciou ³0,1%
Biochémia
Časté: zvýšená hladina, AST, ALT, LDH, alkalickej fosfatázy, celkovej hladiny
dusíka v krvi, kreatínfosfokinázy, lipázy, amylázy alebo glukózy stanovenej
nie nalačno.
znížené hladiny celkových bielkovín, albumínu, sodíka alebo
vápnika.
zvýšenáalebo znížená hladina draslíka alebo bikarbonátu.
Menej časté: zvýšená hladina celkového bilirubínu, kreatinínu, sodíka alebo vápnika.
znížená hladina glukózystanovenej nie nalačno.
zvýšená alebo znížená hladina chloridov.
Hematológia
Časté: zvýšený počet neutrofilov alebo, eozinofilov.
znížený hemoglobín, hematokrit alebo počet erytrocytov.
zvýšený alebo zníženýpočet trombocytov alebo leukocytov.
Menej časté: zvýšený počet retikulocytov, znížený počet neutrofilov.
Časté Menej časté
³ 1/100 a < 1/10 alebo ³ 1 % a < 10 % ³ 1/1 000 a < 1/100 alebo ³ 0,1 % a < 1 %

Nasledujúce nežiaduce účinky linezolidu sa považovali v izolovaných prípadoch za závažné: lokalizovaná bolesť brucha, tranzitórny ischemický atak mozgu, hypertenzia, pankreatitída a zlyhanie obličiek.

Počas klinických skúšok bol hlásený jeden prípad arytmie (tachykardie) v súvislosti s liekom. Kŕče boli hlásené u 10 pacientov, pričom ani jeden z prípadov sa nedával do súvislosti s liekom.

V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa podával linezolid v trvaní do 28 dní, bola u 0,1 % pacientov hlásená anémia. U pacientov so život ohrozujúcimi infekciami a súčasnými komorbiditami, ktorí boli zaradení do programu umožňujúcemu poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov (“compassionate use“), bol percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyvinula anémia pri užívaní linezolidu ≤ 28 dní, 2,5 % (33/1326) v porovnaní s 12,3 % (53/430) pri liečbe > 28 dní. Percentuálny podiel prípadov, u ktorých sa v dôsledku liečby vyvinula závažná forma anémie vyžadujúca transfúziu krvi, bol u jedincov liečených ≤ 28 dní 9 % (3/33) a u jedincov liečených > 28 dní 15 % (8/53).

Postmarketingové skúsenosti:

Hematológia: Vyskytli sa hlásenia anémie, leukopénie, neutropénie, trombocytopénie, pancytopénie a myelosupresie (pozri časť 4.4). Z hlásených prípadov anémie viac pacientov vyžadovalo transfúziu krvi, keď boli liečení linezolidom dlhšie, než je maximálna odporúčaná dĺžka liečby 28 dní (pozri časť 4.4).

Neuropatie: U pacientov liečených ZYVOXIDom ® bola hlásená periférna neuropatia a optická neuropatia niekedy progredujúca do straty videnia; tieto hlásenia boli predovšetkým u pacientov liečených dlhšie ako je maximálna odporúčaná dĺžka liečby 28 dní.

V súvislosti s užívaním ZYVOXIDu ® bola hlásená laktátová acidóza (pozri časť 4.4).

Vyskytli sa veľmi zriedkavé hlásenia porúch kože s tvorbou pľuzgierov podobné tým, aké sú popisované pri Stevens-Johnsonovom syndróme.

Veľmi zriedkavo boli hlásené prípady serotonínového syndrómu (pozri časti 4.3 a 4.5).

  1. Predávkovanie

Nie je známe špecifické antidotum.

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania. Avšak nasledujúce informácie môžu byť užitočné:

Odporúča sa podporná liečba spolu s udržiavaním glomerulárnej filtrácie. Približne 30 % dávky linezolidu sa odstráni počas trojhodinovej hemodialýzy, ale nie sú k dispozícii údaje o odstránení linezolidu peritoneálnou dialýzou alebo hemoperfúziou. Dva primárne metabolity linezolidu sa tiež do určitej miery odstraňujú hemodialýzou.

Znaky toxicity po dávkach linezolidu 3000 mg/kg/deň u potkanov boli znížená aktivita a ataxia; zatiaľ čo u psov, ktorým sa podával linezolid v dávke 2000 mg/kg/deň, sa vyskytlo vracanie a triaška.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: antibiotikum na systémové použitie / linezolid

ATC kód: J01XX08

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Všeobecné vlastnosti

Linezolid je syntetické antibiotikum, ktoré patrí do novej triedy antimikrobiálnych látok, oxazolidinónov. In vitro je účinný proti aeróbnym grampozitívnym baktériám a anaeróbnym mikroorganizmom. Linezolid selektívne inhibuje syntézu bakteriálnych bielkovín pomocou jedinečného mechanizmu účinku.

Špecificky sa viaže na príslušné miesto na bakteriálnom ribozóme (23S podjednotky 50S podjednotky) a bráni tak tvorbe funkčného iniciačného komplexu 70S, ktorý je základnou zložkou translačného procesu.

Postantibiotický účinok (PAE) linezolidu pre Staphylococcus aureus bol in vitro približne 2 hodiny. Pri jeho stanovení na zvieracích modeloch bol PAE in vivo 3,6 hodiny pre Staphylococcus aureus a 3,9 hodiny pre Streptococcus pneumoniae. V štúdiách na zvieratách bol kľúčovým farmakodynamickým parametrom účinnosti čas, za ktorý plazmatické hladiny linezolidu prevýšili minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) príslušného mikroorganizmu.

Hodnoty pre rozlíšenie

· Vo všeobecnosti je hodnota MIC pre stanovenie citlivosti mikroorganizmu na linezolid £ 2 mg/l.

· Existujú limitované údaje ukazujúce, že linezolid je účinný aj v liečbe infekcií spôsobených stafylokokovými alebo enterokokovými druhmi, ktorých MIC je 4 mg/l.

· Všetky mikroorganizmy s MIC pre linezolid ³ 8 mg/l (t.j. > 4 mg/l) sa musia považovať za rezistentné.

Citlivosť

Prevalencia rezistencie kmeňov sa líši geograficky a v čase, preto sú potrebné miestne údaje o rezistencii, najmä pri liečbe ťažkých infekcií. Sú tu uvedené len mikroorganizmy relevantné pre schválené klinické indikácie.

Kategória
Citlivé organizmy
Gram-pozitívne aeróby:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
koagulázo-negatívne stafylokoky
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
streptokoky skupiny C
streptokoky skupiny G
Gram-pozitívne anaeróby:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus sp.
Rezistentné organizmy
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria sp.
Enterobacteriaceae
Pseudomonoas sp.

* Klinická účinnosť pre citlivé izoláty sa potvrdila v schválených klinických indikáciách.

Aj keď linezolid vykazuje in vitro určitú účinnosť voči Legionella, Chlamydia pneumoniae a Mycoplasma pneumoniae, údaje na potvrdenie klinickej účinnosti sú nedostatočné.

Rezistencia

Skrížená rezistencia

Mechanizmus účinku linezolidu sa líši od iných tried antibiotík. Štúdie in vitro s klinickými izolátmi (vrátane stafylokokov rezistentných na meticilín, enterokokov rezistentných na vankomycín a streptokokov rezistentných na penicilín a erytromycín) ukazujú, že linezolid je zvyčajne účinný proti mikroorganizmom, ktoré sú rezistentné na jednu alebo viac tried antimikrobiálnych látok.

Frekvencia rezistentných mutácií

Frekvencia mutácií rezistentných na linezolid sa vyskytuje in vitro s frekvenciou1x10-9 až 1x10-11 a je spojená s bodovými mutáciami na 23S rRNA. Mikroorganizmy rezistentné na linezolid sa zistili v klinických skúškach u šiestich pacientov s infekciou E. faecium (štyria pacienti dostávali 200 mg linezolidu každých 12 hodín a dvaja pacienti dostávali 600 mg každých 12 hodín) a u ôsmich pacientov s infekciou E. faecium a u jedného pacienta s infekciou E. faecalis liečených v „rozšírenom vstupnom programe“. Všetci pacienti mali do organizmu zavedené protetické pomôcky, ktoré sa neodstránili, alebo abscesy, ktoré sa nedrénovali.

  1. Farmakokinetické vlastnosti

ZYVOXID ® obsahuje predovšetkým (s)-linezolid, ktorý je biologicky aktívny a metabolizuje sa na inaktívne metabolity.

Absorpcia

Linezolid sa rýchlo a extenzívne absorbuje po perorálnom podaní. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 2 hodín od podania.

Absolútna biologická dostupnosť linezolidu po perorálnom podaní (perorálne a intravenózne podanie v skríženej štúdii) je kompletná (približne 100 %).

Absorpciu signifikantne neovplyvňuje príjem potravy a absorpcia perorálnej suspenzie je podobná aká sa dosahuje u filmom obalených tabliet.

Cmax a Cmin linezolidu v plazme (priemerné hodnoty a [SD]) v rovnovážnom stave po podaní 600 mg intravenózne dvakrát denne boli 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.

V ďalšej štúdii sa po perorálnom podávaní 600 mg linezolidu dvakrát denne až do rovnovážneho stavu stanovili Cmax a Cmin na 21,2 [5,8] mg/l a 6,15 [2,94] mg/l. Rovnovážny stav sa dosiahne na druhý deň podávania.

Distribúcia

Distribučný objem v rovnovážnom stave u zdravých dospelých osôb je priemerne asi 40 - 50 litrov a približuje sa k hodnote celkovej telesnej vody. Väzba na plazmatické bielkoviny je asi 31 % a nie je závislá od koncentrácie.

Koncentrácie linezolidu sa stanovovali v rôznych telesných tekutinách u obmedzeného počtu dobrovoľníkov v štúdiách s opakovaným podávaním. Pomer koncentrácie linezolidu v slinách a v pote vzhľadom ku koncentrácii v plazme bol 1,2:1,0 a 0,55:1,0. Pomer Cmax v rovnovážnom stave meraný v tekutine epiteliálnej výstielky a v pľúcnych alveolárnych bunkách bol 4,5:1,0 a 0,15:1,0.

V štúdii s malým počtom osôb s ventrikulo-peritoneálnym šantom a v podstate bez znakov meningitídy bol po viacnásobnom podaní linezolidu pomer Cmax v cerebrospinálnej tekutine k plazmatickej koncentrácii 0,7:1,0.

Metabolizmus

Linezolid sa metabolizuje najmä oxidáciou morfolínového kruhu, čo vedie predovšetkým k vzniku dvoch inaktívnych derivátov karboxylovej kyseliny s otvoreným kruhom; metabolit kyseliny aminoetoxyoctovej (PNU-142300) a metabolit hydroxyetylglycínu (PNU-142586). Metabolit hydroxyetylglycínu (PNU-142586) prevažuje medzi metabolitmi u človeka, a predpokladá sa, že vzniká neenzymatickým procesom. Metabolit kyseliny aminoetoxyoctovej (PNU-142300) je prítomný v menšom množstve. Určili sa aj nevýznamné množstvá ďalších inaktívnych metabolitov.

Eliminácia

U pacientov s neporušenými obličkovými funkciami alebo s ľahkou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou sa linezolid v rovnovážnom stave vylučuje predovšetkým do moču ako PNU-142586 (40 %), pôvodná látka (30 %) a PNU-142300 (10 %). V stolici sa nezisťuje prakticky žiadne množstvo pôvodnej látky, zatiaľ čo približne 6 % a 3 % z každej dávky sa objaví v stolici ako PNU-142586 a PNU-142300. Eliminačný polčas linezolidu je priemerne asi 5 - 7 hodín.

Mimoobličkový klírens predstavuje približne 65 % celkového klírensu linezolidu. So zvyšujúcimi sa dávkami linezolidu sa v jeho klírense zaznamenal malý stupeň nelineárnosti. Zdá sa, že je to dôsledok nižšieho obličkového a mimoobličkového klírensu pri vyšších koncentráciách linezolidu. Rozdiely v klírense sú však malé a neovplyvnia predpokladaný eliminačný polčas.

Špecifické skupiny pacientov

Pacienti s renálnou insuficienciou: U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (t.j. klírens kreatinínu < 30 ml/min) bol po jednorazovom podaní 600 mg 7- až 8-násobný vzostup plazmatických hladín dvoch hlavných metabolitov linezolidu. Nezistilo sa však zvýšenie AUC pôvodnej. Aj keď sa hemodialýzou odstráni časť hlavných metabolitov, po jednorazovom podaní 600 mg boli plazmatické hladiny metabolitov po hemodialýze stále výrazne vyššie ako boli pozorované u pacientov s neporušenými obličkovými funkciami alebo s ľahkou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou.

U 24 pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou, pričom 21 z nich bolo na pravidelnej hemodialýze, boli po niekoľkých dňoch podávania linezolidu vrcholové plazmatické koncentrácie dvoch hlavných metabolitov asi 10-násobne vyššie ako boli pozorované u pacientov s nenarušenými obličkovými funkciami. Vrcholové plazmatické koncentrácie linezolidu neboli ovplyvnené.

Klinický význam týchto pozorovaní nebol stanovený keďže v súčasnosti sú dostupné len obmedzené údaje o bezpečnosti lieku (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pacienti s hepatálnou insuficienciou: Obmedzené údaje nasvedčujú, že farmakokinetika linezolidu, PNU-142300 a PNU-142586 sa nemení u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou (t.j. Child-Pugh skupina A alebo B). Farmakokinetika linezolidu u pacientov s ťažkou hepatálnou insuficienciou (t.j. Child-Pugh skupina C) nebola hodnotená. Keďže sa však linezolid metabolizuje neenzymatickou cestou, nepredpokladá sa významné ovplyvnenie jeho metabolizmu pri poruche funkcií pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Deti a dospievajúci (< 18 rokov veku): Bezpečnosť a účinnosť odporúčaných dávok pre deti a dospievajúcich (< 18 rokov veku) sa ešte musí stanoviť. Po podaní jednorazových a opakovaných dávok u detí a dospievajúcich (vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov) bol klírens linezolidu (v závislosti od telesnej hmotnosti v kg) vyšší u pediatrických pacientov ako u dospelých, ale klesal so stúpajúcim vekom. Podávanie linezolidu u detí od 5 rokov veku v dávke 10 mg/kg dvakrát denne viedlo k expozíciám približne rovnakým, aké sa dosiahli u dospelých po podávaní 600 mg dvakrát denne. Nie sú však k dispozícii údaje podporujúce účinnosť tejto dávky u detí.

Starší pacienti: Farmakokinetika linezolidu sa signifikantne nemení u starších pacientov vo veku 65 rokov a viac.

Ženy: Ženy majú o niečo menší distribučný objem ako muži a priemerná hodnota klírensu sa u nich znižuje po korekcii na telesnú hmotnosť približne o 20 %. U žien sú vyššie plazmatické koncentrácie, čo možno čiastočne pripísať rozdielu v telesnej hmotnosti. Keďže však priemerný polčas linezolidu nie je signifikantne odlišný u mužov a u žien, nepredpokladá sa, že by plazmatické koncentrácie u žien značne prevyšovali už stanovené koncentrácie, ktoré sú dobre tolerované, a preto nie je potrebná úprava dávkovania.

  1. Predklinické údaje o bezpečnosti

Linezolid znižuje fertilitu a reprodukčné schopnosti u samcov potkanov v expozičných hladinách približne rovnakých ako sa predpokladajú u človeka. U pohlavne dospelých zvierat boli tieto účinky reverzibilné. Neboli však reverzibilné u mladých zvierat, ktorým sa linezolid podával počas takmer celého obdobia pohlavného dozrievania. Zaznamenala sa abnormálna morfológia spermií v semenníkoch dospelých potkanov a hypertrofia epiteliálnych buniek, ako aj hyperplázia nadsemenníkov. Zdá sa, že linezolid ovplyvňuje dozrievanie spermatozoí u potkanov. Suplementácia testosterónu nemala žiadny vplyv na linezolidom vyvolané zmeny fertility.

Hypertrofia nadsemenníkov sa nepozorovala u psov liečených počas 1 mesiaca, hoci u nich boli zjavné zmeny v hmotnosti prostaty, semenníkov a nadsemenníkov.

Štúdie reprodukčnej toxicity u myší a u potkanov nepreukázali žiadny dôkaz o teratogénnych účinkoch pri expozičných hladinách 4-násobných, resp. ekvivalentných hladinám predpokladaným u ľudí.

Rovnaké koncentrácie linezolidu spôsobili materskú toxicitu u gravidných myší a súviseli so zvýšeným odumieraním embryí, vrátane zníženého počtu mláďat vo vrhu, zníženou hmotnosťou plodov a zvýšenou genetickou predispozíciou na odchýlky hrudnej kosti u príslušného kmeňa myší. U potkanov sa pozoroval mierne toxický účinok na gravidné samice pri expozíciách nižších ako sú predpokladané klinické expozície.

Zaznamenala sa mierna toxicita pre plod, ktorá sa prejavila jeho zníženou hmotnosťou, zníženou osifikáciou hrudnej kosti a rebier pred ich zrastom, zníženým prežívaním mláďat a miernym spomalením dozrievania.

Pri párení sa u týchto zvierat pozorovali reverzibilné zvýšené predimplantačné straty závislé od dávky so zodpovedajúcim poklesom fertility.

Linezolid a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka samíc potkanov a pozorované koncentrácie v mlieku boli vyššie než v plazme potkaních matiek.

Linezolid vyvoláva reverzibilnú myelosupresiu u potkanov a u psov.

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziká pre ľudí okrem tých, ktoré sú uvedené v iných častiach tohto Súhrnu charakteristických vlastností lieku. Štúdie karcinogenity/onkogenicity neboli uskutočnené, keďže sa liek podáva krátkodobo, a keďže chýbajú údaje o genotoxicite v štandardných súboroch štúdií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

cellulosum microcristallinum, maydis amylum, carboxymethylamylum natricum A, hyprolosum, magnesii stearas

Obal tablety:

hypromellosum, titanii dioxidum E 171, macrogolum 400, cera carnauba, atramentum nigrum, ferri oxidum nigrum E172

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

  • BielaHDPE fľaška s polypropylénovým bezpečnostným uzáverom so závitom obsahujúca 20 filmom obalených tabliet.

  • Blister PVC/Al fólia po 10 filmom obalených tabliet balený v škatuľke. Každá škatuľka obsahuje 10, 20 alebo 30 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG

Ramsgate Road,

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0358/00-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15.12.2000 Predĺženie registrácie do:bez časového obmedzenia

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2007