Nakom 250 mg/25 mg - Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

tbl 100x250 mg/25 mg (blis.PVC/Al)

Obsah dokumentu Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev.č. 2013/00501

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Nakom 250 mg/25 mg

Nakom mite 100 mg/25 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Nakom 250 mg/25 mg:

Každá tableta obsahuje 250 mg levodopy a 25 mg karbidopy.

Nakom mite 100 mg/25 mg:

Každá tableta obsahuje 100 mg levodopy a 25 mg karbidopy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

tableta

Nakom 250 mg/25 mg: modré oválne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na oboch stranách.

Nakom mite 100 mg/25 mg: žlté oválne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na oboch stranách.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Nakom sa indikuje na liečbu Parkinsonovej choroby a Parkinsonovho syndrómu. Zmierňuje mnohé symptómy parkinsonizmu, predovšetkým rigiditu a bradykinézu. Nakom sa často úspešne podáva na liečbu tremoru, dysfágie, sialorey a posturárnej nestability, ktoré sú spojené s Parkinsonovou chorobou a Parkinsonovým syndrómom.

Zatiaľ čo terapeutická odpoveď po podaní samotnej levodopy je nepravidelná, príznaky a prejavy Parkinsonovej choroby nie sú rovnomerne kontrolované počas celého dňa, jej nahradením Nakomom dôjde zvyčajne k účinnému potlačeniu výkyvov terapeutickej odpovede.

Podávaním Nakomu sa zredukujú niektoré nežiaduce reakcie spôsobené samotnou levodopou, a tým sa umožní viacerým pacientom dosiahnuť adekvátne zmiernenie symptómov Parkinsonovej choroby.

Nakom sa tiež podáva pacientom s parkinsonizmom, ktorí užívajú vitamínové prípravky s obsahom vitamínu B6 (pyridoxín hydrochlorid).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Optimálne denné dávkovanie Nakomu sa stanoví u každého pacienta individuálne opatrnou titráciou. Nakom tablety sú dostupné v dvoch rôznych pomeroch kombinácie levodopy a karbidopy: Nakom mite 100 mg/25 mg, pomer 4:1 a Nakom 250 mg/25 mg, pomer 10:1. Tablety oboch síl sa podávajú samostatne alebo vo vzájomnej kombinácii, ak je to potrebné na zabezpečenie optimálneho dávkovania.

Každú tabletu Nakomu je možné ľahko rozpoliť.

Všeobecné pokyny

Dávkovanie sa má prispôsobiť individuálnym potrebám pacienta, čo môže vyžadovať úpravu individuálnej dávky a frekvencie podávania.

Štúdie poukazujú na to, že periférna dopadekarboxyláza sa saturuje karbidopou pri dennej dávke 70 až 100 mg. Pacienti, ktorí užívajú menšie množstvo karbidopy, sú náchylnejší na výskyt nauzey a vracania.

Počas podávania Nakomu sa môžu podávať štandardné antiparkinsoniká, s výnimkou samotnej levodopy, avšak ich dávkovanie bude pravdepodobne potrebné upraviť.

Zvyčajné začiatočné dávkovanie

Dávkovanie je najvhodnejšie začať 1 tabletou Nakomu mite 100 mg/25 mg 3-krát denne, čím sa podá 75 mg karbidopy denne. Dávkovanie sa môže v prípade potreby zvyšovať o 1 tabletu denne alebo každý druhý deň až do maximálne 8 tabliet Nakomu 100 mg/25 mg denne.

Úvodná dávka u pacientov, ktorí začínajú liečbu Nakomom 250 mg/25 mg je polovica tablety 1 alebo 2-krát denne. Toto dávkovanie však u mnohých pacientov nemusí zabezpečiť optimálne množstvo karbidopy. V prípade potreby sa pridáva polovica tablety každý deň alebo každý druhý deň, až kým sa dosiahne optimálna odpoveď na liečbu.

Terapeutická odpoveď sa pozorovala už počas prvého dňa, niekedy po jednej dávke. Maximálna účinnosť sa zvyčajne dosiahne počas 7 dní, v porovnaní s týždňami alebo mesiacmi pri podávaní samotnej levodopy.

Pokyny pri prechode z liečby levodopou na Nakom

Pretože terapeutické i nežiaduce účinky sa pri liečbe Nakomom objavujú rýchlejšie ako pri podávaní samotnej levodopy, pacienta treba pri úprave dávkovania starostlivo sledovať. Predovšetkým mimovoľné pohyby sa pri liečbe Nakomom objavujú rýchlejšie ako pri liečbe levodopou. Pri výskyte mimovoľných pohybov môže byť potrebné znížiť dávku. Blefarospazmus môže byť u niektorých pacientov včasným príznakom predávkovania.

Podávanie levodopy sa má prerušiť najmenej 12 hodín pred začatím liečby Nakomom (24 hodín v prípade liekov s pomalým uvoľňovaním levodopy). Denná dávka Nakomu má predstavovať približne 20 % dennej dávky predtým podávanej levodopy.

Pacienti, ktorí užívajú menej ako 1500 mg levodopy denne, majú začať s užívaním 1 tablety Nakomu mite 25/100 3-4-krát denne. Odporúčaná začiatočná dávka u väčšiny pacientov, ktorí užívajú viac ako 1500 mg levodopy denne, je 1 tableta Nakomu 25/250 3-4-krát denne.

Udržiavacie dávkovanie

Terapia sa má stanoviť individuálne a má sa upraviť podľa požadovaného terapeutického účinku. Na dosiahnutie optimálnej inhibície extracerebrálnej dekarboxylácie levodopy sa má podať najmenej 70 až 100 mg karbidopy denne.

Ak je potrebné podať viac levodopy, Nakom mite 100 mg/25 mg sa nahradí Nakomom 250 mg/25 mg. V prípade potreby sa môže dávka Nakomu 250 mg/25 mg zvýšiť o polovicu tablety alebo 1 tabletu každý deň alebo každý druhý deň až po maximálnu dávku 8 tabliet denne. Skúsenosti s podávaním celkových denných dávok karbidopy prevyšujúcich 200 mg sú len obmedzené.

Maximálna odporúčaná dávka

Maximálna odporúčaná denná dávka Nakomu 250 mg/25 mg je 8 tabliet (200 mg karbidopy a 2 g levodopy), čo predstavuje u pacienta s telesnou hmotnosťou 70 kg 3 mg/kg karbidopy a 30 mg/kg levodopy.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na levodopu alebo karbidopu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné užívanie neselektívnych inhibítorov monoaminooxidázy (MAO) s Nakomom je kontraindikované. Podávanie týchto inhibítorov sa musí ukončiť najmenej 2 týždne pred začatím liečby Nakomom. Nakom sa môže súbežne užívať s inhibítorom MAO selektívnym pre MAO typu B (napr. selegilin HCl) v odporúčaných dávkach (pozri časť 4.5).

Nakom je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na niektorú zo zložiek lieku a pacientov s glaukómom s ostrým uhlom.

Keďže levodopa môže aktivovať malígny melanóm, Nakom sa nemá podávať pacientom s podozrivými nediagnostikovanými kožnými léziami alebo pacientom s melanómom v anamnéze.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nakom sa neodporúča na liečbu extrapyramídových reakcií spôsobených liekmi.

Nakom sa môže podávať pacientom, ktorí už užívali samotnú levodopu. Podávanie levodopy sa však musí ukončiť najmenej 12 hodín pred začiatkom podávania Nakomu. Nakom sa má podávať v dávke, ktorá predstavuje približne 20% predchádzajúcej dávky levodopy (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených samotnou levodopou sa môžu objaviť dyskinézy. Je to spôsobené tým, že karbidopa umožňuje prestup väčšieho množstva levodopy do mozgu a tým tvorbu väčšieho množstva dopamínu. Výskyt dyskinézy si môže vyžiadať zníženie dávky.

Tak ako levodopa aj Nakom môže spôsobiť mimovoľné pohyby a psychické poruchy. Predpokladá sa, že tieto reakcie sú spôsobené zvýšením hladiny dopamínu v mozgu po podaní levodopy. Užívanie Nakomu môže spôsobiť recidívu. V tomto prípade môže byť potrebné znížiť dávku. Všetkých pacientov je potrebné starostlivo sledovať, či sa u nich nevyvíja depresia sprevádzaná sklonom ku samovražde. S opatrnosťou treba Nakom podávať pacientom so psychózou alebo psychózou v anamnéze.

Pri súbežnom podávaní psychoaktívnych liekov a Nakomu je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Nakom sa musí opatrne podávať pacientom s ťažkými kardiovaskulárnymi a pľúcnymi ochoreniami, bronchiálnou astmou, s ochorením obličiek, pečene alebo endokrinnou poruchou, pacientom s peptickou vredovou chorobou v anamnéze (z dôvodu možného krvácania z hornej časti gastrointestinálneho traktu) a tiež pacientom s kŕčmi.

Tak ako levodopa aj Nakom sa má opatrne podávať pacientom s infarktom myokardu v anamnéze, ktorí majú reziduálnu predsieňovú, uzlovú alebo komorovú arytmiu. U týchto pacientov sa má monitorovať funkcia srdca obzvlášť starostlivo na začiatku liečby a počas titrácie dávky.

Pacientov s chronickým glaukómom so širokým uhlom je možné opatrne liečiť Nakomom za predpokladu, že ich vnútroočný tlak je dobre regulovaný a zmeny vnútroočného tlaku pacienta sú počas liečby starostlivo sledované.

Po náhlom prerušení podávania antiparkinsoník sa zaznamenal komplex symptómov pripomínajúci malígny neuroleptický syndróm vrátane svalovej rigidity, zvýšenej telesnej teploty, duševných zmien a zvýšenia hodnôt kreatinínfosfokinázy v sére. Z týchto dôvodov je potrebné pacientov pri náhlom znížení dávky alebo liečby Nakomom starostlivo sledovať a to predovšetkým vtedy, keď pacient užíva neuroleptiká.

Podávanie levodopy sa dáva do súvislosti s výskytom somnolencie a epizód náhleho zaspania. Veľmi zriedkavo sa hlásil náhly nástup spánku počas dennej aktivity, v niektorých prípadoch bez toho, aby si to pacient uvedomoval alebo bez varovných príznakov. Pacientov je potrebné o tom informovať a tiež upozorniť na to, že majú byť pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov počas liečby levodopou opatrní. Pacienti, u ktorých sa vyskytne somnolencia a/alebo epizódy náhleho zaspania, nesmú viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Podobne ako pri liečbe levodopou sa pri dlhodobej liečbe Nakomom odporúča pravidelné vyšetrenie pečeňových, hematopoetických, kardiovaskulárnych a renálnych funkcií.

Ak je potrebná celková anestézia, Nakom sa podáva tak dlho, kým je pacient schopný prijímať liek ústami. Ak sa liečba prerušila postupne, zvyčajné denné dávky sa môžu podať ihneď, ako je pacient schopný liek užiť.

Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní kvôli rozvinutiu porúch kontroly podnetov. Pacienti a ich opatrovatelia majú byť informovaní, že u pacientov liečených dopamínovými agonistami a/alebo inými dopamínergnými liekmi obsahujúcimi levodopu vrátane Nakomu, sa môže vyskytnúť patologická hráčska závislosť, zvýšené libido, hypersexualita, chorobné utrácanie alebo nakupovanie, prejedanie sa a nutkavé jedenie. Ak sa vyvinú takéto symptómy, liečba sa má prehodnotiť.

Použitie u detí

Bezpečnosť a účinnosť Nakomu u detí sa nestanovila. Použitie lieku u pacientov mladších ako 18 rokov sa neodporúča.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri súbežnom užívaní nasledujúcich liekov s Nakomom je potrebná opatrnosť:

Antihypertenzíva

Ak sa Nakom podával pacientom, ktorí užívali niektoré antihypertenzíva, vyskytla sa symptomatická postulárna hypotenzia. Preto, ak sa začne liečba Nakomom, môže byť potrebná úprava dávky antihypertenzív.

Antidepresíva

V prípade, že pacienti užívajú inhibítory monoaminooxidázy, pozri časť 4.3.

Pri súbežnom užívaní tricyklických antidepresív a Nakomu sa zriedkavo hlásili prípady nežiaducich účinkov, vrátane hypertenzie a dyskinézy.

Železo

Zo štúdií vyplýva, že pri súbežnom užívaní so síranom železnatým alebo glukonanom železnatým dochádza k zníženiu biodostupnosti karbidopy a/alebo levodopy.

Iné lieky

Antagonisty dopamínových D2 receptorov (napr. fenotiazíny, butyrofenóny a risperidón) a izioniazid môžu znížiť terapeutické účinky levodopy. Uvádza sa, že fenytoín a papaverín môžu zvrátiť priaznivé účinky levodopy v liečbe Parkinsonovej choroby. Pacientov užívajúci tieto liečivá spolu s Nakomom je potrebné starostlivo sledovať kvôli možnému zníženiu terapeutickej odpovede .

Súbežná liečba kombináciou karbidopy/levodopy so selegilínom môže spôsobiť ťažkú ortostatickú hypotenziu, ktorú pravdepodobne kombinácia karbidopy/levodopy v monoterapii nespôsobuje (pozri časť 4.3).

Keďže levodopa kompetituje s niektorými aminokyselinami, absorpcia levodopy sa môže u niektorých pacientov, ktorí užívajú stravu s vysokým obsahom bielkovín, znížiť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Hoci účinky Nakomu na graviditu nie sú známe, levodopa i kombinácia karbidopy a levodopy spôsobili u králikov viscerálne a skeletálne malformácie (pozri časť 5.3). Preto sa Nakom môže podávať ženám vo fertilnom veku len vtedy, ak predpokladaný prínos liečby preváži riziko, ktoré môže vzniknúť počas gravidity.

Dojčiace matky

Nie je známe, či sa karbidopa vylučuje do materského mlieka. V štúdii s jednou dojčiacou matkou s Parkinsonovou chorobou sa zaznamenalo vylučovanie levodopy do materského mlieka. Pretože mnohé lieky sa vylučujú do materského mlieka a existuje možnosť výskytu závažných nežiaducich účinkov u dojčiat, je potrebné s ohľadom na význam terapie pre matku rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo prerušiť podávanie Nakomu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas užívania Nakomu pacient nemá viesť vozidlá, obsluhovať stroje, vykonávať práce vo výškach a iné činnosti, ktoré si vyžadujú pozornosť a sústredenie.

4.8 Nežiaduce účinky

U pacientov užívajúcich Nakom sa často vyskytujú nežiaduce účinky, ktoré sú spojené s účinkom dopamínu na centrálny nervový systém. Tieto účinky sa zvyčajne zmiernia redukciou dávky. Medzi najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky patrí dyskinéza, vrátane choreaformných, dystonických a iných mimovoľných pohybov a nauzea. Svalové zášklby a blefarospazmus sa považujú za včasný príznak toho, že je potrebné zníženie dávky.

V klinických štúdiách alebo v postmarketingovej praxi sa hlásili nasledujúce nežiaduce účinky:

Celkové poruchy: synkopa, bolesť v hrudi, anorexia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: srdcová nepravidelnosť a/alebo palpitácie, ortostatické prejavy vrátane hypotenzívnych epizód, hypertenzia, flebitída.

Poruchy gastrointestinálneho traktu: vracanie, krvácanie z GIT, vývoj vredu dvanástnika, hnačka, tmavé sliny.

Poruchy krvi a lymfatického systému: leukopénia, hemolytická a nehemolytická anémia, trombocytopénia, agranulocytóza.

Precitlivenosť: angioedém, urtikária, pruritus, Henochova-Schonleinova purpura

Poruchy nervového systému/ Psychické poruchy: malígny neuroleptický syndróm (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní), epizódy bradykinézy („on-off“ fenomén), závraty, somnolencia vrátane veľmi zriedkavej nadmernej somnolencie počas dňa a epizód náhleho zaspania, parestézia, psychotické epizódy vrátane klamlivých predstáv, halucinácie a paranoidné predstavy, depresia so sklonom k samovražde alebo bez neho, demencia, abnormálne sny, agitácia, zmätenosť, zvýšené libido.

Poruchy kontroly podnetov:

U pacientov liečených dopamínovými agonistami a/alebo inými dopamínergnými liekmi obsahujúcimi levodopu vrátane Nakomu, sa môže vyskytnúť patologická hráčska závislosť, zvýšené libido, hypersexualita, chorobné utrácanie alebo nakupovanie, prejedanie sa a nutkavé jedenie (pozri časť 4.4).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: dyspnoe

Poruchy kože a podkožného tkaniva: alopécia, vyrážka, tmavý pot

Poruchy obličiek a močových ciest: tmavý moč

Zriedkavo sa vyskytujú kŕče, avšak príčinná súvislosť s Nakomom sa nepotvrdila.

Ďalšie nežiaduce účinky levodopy alebo kombinácie levodopa/karbidopa, ktoré sa potencionálne môžu vyskytnúť pri liečbe Nakomom:

Poruchy gastrointestinálneho traktu: dyspepsia, suchosť v ústach, horká chuť v ústach, slinenie, dysfágia, bruxizmus, čkanie, abdominálna bolesť a tráviace ťažkosti, zápcha, flatulencia, pocit pálenia na jazyku

Poruchy metabolizmu a výživy: zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti, edém

Poruchy nervového systému/ Psychické poruchy: asténia, pokles mentálnej ostrosti, dezorientácia, ataxia, znížená citlivosť, zosilnený tras rúk, svalové kŕče, trizmus, aktivácia latentného Hornerovho syndrómu, insomnia, úzkosť, eufória, pády a poruchy chôdze

Poruchy kože a podkožného tkaniva: začervenanie, zvýšené potenie

Poruchy obličiek a močových ciest: retencia moču, inkontinencia moču

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: priapizmus

Poruchy oka: diplopia, rozmazané videnie, rozšírenie zreníc, okulogyrická kríza

Rôzne: celková slabosť, mdloby, únava, bolesť hlavy, chrapot, nevoľnosť, návaly horúčavy, pocit podráždenia, atypické dýchanie, malígny melanóm (pozri časť 4.3)

Laboratórne vyšetrenia

Lieky s obsahom karbidopa/levodopa spôsobujú odchýlky v niektorých laboratórnych testoch. Tieto odchýlky sa môžu vyskytnúť aj pri užívaní Nakomu. Patrí sem zvýšenie hodnôt funkčných pečeňových testov, ako je alkalická fosfatáza, AST, ALT, laktátdehydrogenáza, bilirubín, dusík močoviny v krvi, kreatinín, kyselina močová a pozitívny Coombsov test.

Zaznamenalo sa zníženie hemoglobínu a hematokritu, zvýšenie glukózy v sére a leukocytov, baktérie a krv v moči.

Ak sa na stanovenie ketonúrie používajú testovacie prúžky, lieky s obsahom karbidopa/levodopa môžu spôsobovať falošne pozitívnu reakciu na ketolátky. Táto reakcia sa nemení ani prevarením vzorky moču. Falošne pozitívne výsledky sa tiež môžu objaviť pri stanovení glykozúrie použitím glukózooxidázových metód.

4.9 Predávkovanie

Liečba akútneho predávkovania Nakomom je v zásade taká istá, ako liečba akútneho predávkovania levodopou. Pyridoxín však nemá schopnosť zvrátiť účinky Nakomu.

Má sa zaviesť elektrokardiografické monitorovanie a pacienta pozorne sledovať z dôvodu možného vývoja srdcových arytmií. V prípade potreby sa má začať vhodná antiarytmická liečba. Treba vziať do úvahy aj možnosť, že pacient užil spolu s Nakomom aj iné lieky. Doteraz nie sú k dispozícii skúsenosti s dialýzou, preto nie je známy jeho význam v liečbe predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonikum, ATC kód: N04BA02

Nakom je kombinácia karbidopy, inhibítora dekarboxylázy aromatickej aminokyseliny a levodopy, metabolického prekurzora dopamínu, určená na liečbu Parkinsonovej choroby a syndrómu.

Levodopa zmierňuje príznaky Parkinsonovej choroby tým, že sa v mozgu dekarboxyluje na dopamín. Karbidopa, ktorá neprechádza hematoencefalickou bariérou, inhibuje len extracerebrálnu dekarboxyláciu levodopy, čím sa zvyšuje dostupnosť levodopy pre transport do mozgu a následnú premenu na dopamín.

Nakom v porovnaní s levodopou zlepšuje celkovú terapeutickú odpoveď. Nakom zabezpečuje účinné dlhodobo pretrvajúce plazmatické hladiny levodopy pri dávkach, ktoré sú približne o 80 % nižšie ako tie, ktoré sú potrebné pri užívaní samotnej levodopy.

Kým pyridoxín hydrochlorid (vitamín B6) urýchľuje periférny metabolizmus levodopy na dopamín, karbidopa tomuto účinku zabraňuje.

Symptomatika Parkinsonovej choroby súvisí s depléciou dopamínu v corpus striatum v mozgu. Levodopa, metabolický prekurzor dopamínu, zmierňuje symptómy Parkinsonovej choroby pravdepodobne tým, že sa v mozgu premieňa na dopamín.

Po perorálnom podaní sa rýchlo dekarboxyluje a v extracerebrálnych tkanivách sa mení na dopamín a len malé množstvo nezmenenej levodopy prechádza do centrálneho nervového systému. Preto, aby sa dosiahol adekvátny terapeutický účinok, je potrebné podávať veľké dávky levodopy v častých intervaloch. Tieto sú často sprevádzané mnohými nežiaducimi účinkami, z ktorých niektoré sú prejavmi dopamínu vznikajúceho v extracerebrálnych tkanivách.

Karbidopa, ktorá neprechádza hematoencefalickou bariérou, inhibuje len extracerebrálnu dekarboxyláciu levodopy, čím sa zvyšuje dostupnosť levodopy pre transport do mozgu a následnú premenu na dopamín.

Pretože schopnosť karbidopy inhibovať aktivitu dekarboxylázy je obmedzená na extracerebrálne tkanivá, podávanie karbidopy spolu s levodopou zvyšuje dostupnosť levodopy pre transport do mozgu. Znížená tvorba dopamínu v extracerebrálnych tkanivách psov, napr. v srdci, zabezpečí ochranu pred rozvojom srdcovej arytmie indukovanej dopamínom. Hoci výsledky klinických štúdií majú tendenciu podporiť hypotézu o podobnom ochrannom účinku karbidopy u ľudí, v súčasnosti existuje len obmedzené množstvo známych a preverených údajov na to, aby sa dali urobiť solídne závery.

Po súbežnom podaní karbidopy a levodopy u ľudí boli plazmatické hladiny levodopy zreteľne vyššie ako tie, ktoré sa zistili po podaní rovnakej dávky samotnej levodopy. Plazmatické hladiny dopamínu a kyseliny homovanilovej, dvoch hlavných metabolitov levodopy, boli výrazne znížené.

Zistilo sa, že perorálne podanie pyridoxín hydrochloridu (vitamín B6) v dávke od 10 mg do 25 mg rýchlo ruší antiparkinsonické účinky levodopy. Karbidopa zabraňuje tomuto účinku pyridoxínu. V štúdii, v ktorej pacienti dostávali 100 až 500 mg pyridoxínu denne a zároveň boli liečení kombináciou karbidopy a levodopy, nedošlo k zvratu antiparkinsonických účinkov levodopy.

Nástup účinku po podaní zvyčajných dávok

Terapeutická odpoveď sa pozorovala po prvom dni a v niektorých prípadoch už po podaní prvej dávky. Maximálne účinné dávky sa zvyčajne dosiahnu počas 7 dní podávania.

Karbidopa, liečivo Nakomu, neznižuje nežiaduce účinky zapríčinené pôsobením levodopy na CNS. Tým, že sa do mozgu dostane väčšie množstvo levodopy, môžu sa pri liečbe Nakomom vyskytnúť určité nežiaduce účinky na CNS už po podaní nižších dávok a skôr ako pri liečbe samotnou levodopou a to predovšetkým vtedy, ak nauzea a vracanie nie sú limitujúcim faktorom dávkovania.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Biologický polčas

Plazmatický biologický polčas je približne 50 minút. Ak sa levodopa podáva spolu s karbidopou, jej biologický polčas sa zvýši na 1,5 hodiny.

Metabolizmus karbidopy

Po perorálnom podaní rádioaktívne značenej karbidopy sa u zdravých jedincov dosiahli maximálne plazmatické hladiny rádioaktivity po 2 až 4 hodinách a u pacientov s Parkinsonovou chorobou 1,5 až 5 hodín po podaní. Približne rovnaké množstvo sa vylúčilo u oboch skupín močom a stolicou.

Porovnanie metabolitov v moči zdravých jedincov a pacientov naznačuje, že liek sa metabolizuje rovnakým spôsobom u oboch skupín. V priebehu 7 hodín sa v podstate ukončilo vylučovanie lieku do moču v nezmenenej forme a predstavovalo 35 % celkovej rádioaktivity v moči. Neskôr boli prítomné len metabolity. Nenašli sa žiadne hydrazíny.

Medzi vylúčenými metabolitmi u človeka boli kyselina alfa-metyl-3-metoxy-4-hydroxyfenylpropiónová a kyselina alfa-metyl-3,4-dihydroxyfenylpropiónová. Tieto predstavujú približne 14% (kyselina alfa-metyl-3-metoxy-4-hydroxyfenylpropiónová) a 10 % (kyselina alfa-metyl-3,4-dihydroxyfenylpropiónová) vylúčených rádioaktívne značených metabolitov. Zistili sa aj dva menej významné metabolity, jeden určený ako 3,4-dihydroxyfenylacetón a druhý zatiaľ predbežne ako N-metyl-karbidopa. Každý z nich predstavoval menej ako 5 % zo všetkých metabolitov v moči. V nezmenenej forme bola v moči prítomná aj karbidopa. Nezistili sa žiadne konjugované metabolity.

Metabolizmus levodopy

Levodopa sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu a extenzívne sa metabolizuje. Hoci sa môže tvoriť viac ako 30 rôznych metabolitov, mení sa hlavne na dopamín, adrenalín a noradrenalín, prípadne na kyselinu dihydroxyfenyloctovú, kyselinu homovanilovú a kyselinu vanilmandlovú. V plazme a v cerebrospinálnom moku sa nachádza 3-0-metyldopa. Jej význam zatiaľ nie je známy.

Keď sa pacientom s Parkinsonovou chorobou podajú nalačno jednorazové testovacie dávky rádioaktívne značenej levodopy, plazmatické hladiny rádioaktivity dosiahnu maximálne hodnoty v čase od pol hodiny do 2 hodín a zostávajú merateľné počas 4 až 6 hodín. Pri maximálnej hladine asi 30% rádioaktivity predstavujú katecholamíny, 15 % dopamín a 10 % dopa. Rádioaktívne zlúčeniny sa rýchlo vylučujú do moču, 1/3 podanej dávky sa objaví do 2 hodín. 80-90 % metabolitov v moči predstavujú fenylkarboxylové kyseliny, hlavne homovanilová. 1% až 2 % zachytenej rádioaktivity počas 24 hodín pripadá na dopamín a menej ako 1 % na adrenalín, noradrenalín a nezmenenú levodopu.

Účinok karbidopy na metabolizmus levodopy

U zdravých jedincov karbidopa v porovnaní s placebom štatisticky významne zvyšuje plazmatickú hladinu levodopy. Toto sa dokázalo, keď sa karbidopa podávala pred samotnou levodopou, ale tiež pri ich súbežnom podávaní. V jedinej štúdii, v ktorej sa podávala pred levodopou karbidopa, došlo po podaní jednorazovej dávky levodopy k päťnásobnému zvýšeniu jej plazmatických hladín a k predĺženiu prítomnosti merateľných koncentrácií levodopy v plazme zo 4 hodín na 8 hodín. Keď sa v iných štúdiách podávali tieto dve liečivá súbežne, dosiahli sa podobné výsledky.

V štúdii, v ktorej sa pacientom s Parkinsonovou chorobou najskôr podala karbidopa a následne jednorazová dávka levodopy značenej na základnom reťazci, došlo k predĺženiu polčasu celkovej plazmatickej rádioaktivity odvodenej od levodopy z 3 na 15 hodín. Podiel zvyškovej rádioaktivity pripadajúcej na nemetabolizovanú levodopu bol v prítomnosti karbidopy zvýšený najmenej 3-krát. V skupine, v ktorej sa pred levodopou podala karbidopa, došlo k zníženiu koncentrácie dopamínu a kyseliny homovanilovej v plazme a v moči.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikológia

LD50 po perorálnom podaní karbidopy u dospelých samíc myší je 1750 mg/kg, u mladých dospelých samíc potkanov 4810 mg/kg a u mladých dospelých samcov potkanov 5610 mg/kg. Akútna perorálna toxicita karbidopy je rovnaká u odstavených a dospelých potkanov, látka je však toxickejšia pre mláďatá. Príznaky účinku lieku boli podobné u myší aj potkanov a spočívali v ptóze, ataxii a zníženej aktivite. U myší sa vyskytlo bradypnoe. Úhyny zvyčajne nastali počas noci, s ojedinelými úhynmi až do 12 dní.

LD50 po perorálnom podaní levodopy sa pohybuje v rozmedzí od 800 mg/kg u mláďat samcov a samíc potkanov do 2260 mg/kg u mladých dospelých samíc potkanov. Príznaky účinku lieku boli vokalizácia, iritabilita, excitabilita, ataxia a zvýšená aktivita nasledovaná poklesom aktivity za 1-2 hodiny. Úhyny zvyčajne nastali do 30 minút až cez noc, s ojedinelými úhynmi do 5 dní.

LD50 po perorálnom podaní rôznych kombinácií karbidopy a levodopy u myší sa pohybovala od 1930 mg/kg pri pomere 1:1 až do 3270 mg/kg pri pomere 1:3. Tieto množstvá predstavujú súčet jednotlivých dávok karbidopy a levodopy. Testované pomery vyššie ako 1:3 (1:4, 1:5, 1:10) podstatne nezmenili hodnotu LD50, ktorá bola zistená pre pomer 1:3. Pomery 1:3 a vyššie boli menej toxické ako pomery 1:1 a 1:2. Príznaky toxicity zahŕňali vzpriamenie chvosta, zježenie chlpov, ataxiu, slzenie a zvýšenie aktivity. Po podávaní dávok 1500 mg/kg a vyšších sa vyskytli klonické kŕče a zvýšená dráždivosť. Po podaní dávok 4120 mg/kg a vyšších sa vyskytla strata orientácie a tras tela. Po podaní dávok 4120 mg/kg a 5780 mg/kg nastali úhyny do 30 minút až 24 hodín a po podaní dávky 2940 mg/kg do 12 dní.

Vykonali sa štúdie chronickej toxicity s perorálnym podávaním karbidopy v trvaní 1 roku u opíc a 96 týždňov u potkanov. Podávali sa dávky od 25 do 135 mg/kg/deň. U opíc sa nepozorovali žiadne účinky spojené s užívaním lieku. Vo všetkých skupinách dávkovania sa u niektorých potkanov vyskytla ochabnutosť svalov. Priemerná hmotnosť obličiek potkanov v skupinách s najvyšším dávkovaním bola výrazne vyššia ako v kontrolných skupinách, hoci sa v súvislosti s tým nepozorovali žiadne makroskopické alebo mikroskopické zmeny. Neprejavili sa žiadne histologické zmeny spôsobené liečbou. V 96-týždňovej štúdii u potkanov nemala karbidopa vplyv na typ alebo výskyt nádorového ochorenia .

Karbidopa podávaná psom spôsobila deficit pyridoxínu. Deficitu sa zabránilo súčasným podaním karbidopy s pyridoxínom.

Okrem deficitu pyridoxínu nespôsobila karbidopa u psov žiadne iné toxické prejavy, ktoré by súviseli s hydrazínmi.

Perorálne podanie troch rôznych pomerov dávok karbidopy a levodopy opiciam počas 54 týždňov a potkanom počas 106 týždňov preukázalo, že základné telesné účinky boli výsledkom farmakologického účinku oboch liečiv. Testované dávky (karbidopa/levodopa) boli 10/20, 10/50 a 10/100 mg/kg/deň. Dávky 10/20 mg/kg/deň nemali zjavné telesné účinky.

U opíc sa vyskytla hyperaktivita po podaní dávok 10/50 a 10/100 mg/kg/deň a pretrvávala 32 týždňov pri vyššom dávkovaní. Pri dávkovaní 10/50 mg/kg/deň aktivita poklesla pri pokračujúcej štúdii a nepozorovala sa po 14. týždni. Pri dávkovaní 10/100 mg/kg/deň sa pozorovala do 22. týždňa svalová nekoordinovanosť a slabosť. Patologické štúdie nepreukázali žiadne morfologické zmeny.

Potkany, ktorým sa podávali dávky 10/50 a 10/100 mg/kg/deň mali zníženú normálnu aktivitu a zaujímali nezvyčajné polohy. Vyššie dávky spôsobili nadmernú saliváciu. Hmotnostné prírastky boli znížené. Patologické štúdie odhalili veľmi miernu hypertrofiu acinárnych buniek submaxilárnych slinných žliaz u dvoch potkanov, ktoré dostávali dávku 10/100 mg/kg/deň počas 26 týždňov. Žiadne histomorfologické účinky sa nepozorovali po podaní akýchkoľvek dávok po 54 alebo 106 týždňoch. Hypertrofia acinárnych buniek slinných žliaz sa zaznamenala u potkanov, ktorým sa podávali vyššie dávky kombinácie liečiv v kratších časových intervaloch a samotná levodopa.

Teratológia a štúdie reproduktivity

Karbidopa v dávke 120 mg/kg/deň nevykazovala u myší alebo králikov žiadne teratogénne účinky.

Levodopa v dávke 125 a 250 mg/kg/deň spôsobovala viscelárne a skeletárne malformácie u králikov.

Kombinácia karbidopy a levodopy v dávkach od 25/250 mg/kg/deň do 100/500 mg/kg/deň nevykazovala teratogénne účinky u myší, ale u králikov sa vyskytli viscelárne a skeletárne malformácie, ktoré boli kvantitatívne a kvalitatívne podobné tým, ktoré sa pozorovali pri podávaní samotnej levodopy.

Karbidopa, ktorá sa podávala perorálne potkanom v dávkach 30, 60 alebo 120 mg/kg/deň nemala vplyv na párenie, fertilitu alebo prežitie mláďat. Najvyššie dávky spôsobili u samcov mierne zníženie nárastu telesnej hmotnosti.

Podávanie kombinácie karbidopy/levodopy v dávkach 10/20, 10/50 alebo 10/100 mg/kg/deň nemalo nepriaznivý vplyv na fertilitu samcov alebo samíc potkanov, ich reprodukčnú výkonnosť, rast a prežitie ich mláďat.

Karcinogenita

V 96-týždňovej štúdii, pri ktorej sa perorálne podávala karbidopa v dávkach 25, 45 alebo 135 mg/kg/deň, sa nezistili významné rozdiely medzi liečenou a kontrolnou skupinou z pohľadu hodnotenia mortality alebo karcinogenity.

106 týždňov sa potkanom perorálne podávala karbidopa/levodopa v dávkach (10/20, 10/50 a 10/100 mg/kg/deň). Pri porovnaní so súbežnými kontrolnými skupinami sa nepozoroval žiadny vplyv na mortalitu alebo výskyt a typ nádorového ochorenia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza, predželatinovaný škrob, magnéziumstearát, indigokarmín E 132 (Nakom) a chinolínová žltá E104 (Nakom mite).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ˚C, na suchom a tmavom mieste.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blister, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa

Veľkosť balenia: 100 tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nie je žiadne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Nakom 250 mg/25 mg: 27/0102/76-C/S

Nakom mite 100 mg/25 mg: 27/0146/85-C/S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE:

Dátum prvej registrácie:

Nakom 250 mg/25 mg: 18.01.1977

Nakom mite 100 mg/25 mg: 03.06.1985

Dátum posledného predĺženia:

Nakom 250 mg/25 mg: 28.4.2008 - bez časového obmedzenia

Nakom mite 100 mg/25 mg: 28.4.2008 - bez časového obmedzenia

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2013