Paclitaxel Hospira 6 mg/ml - Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

con inf 1x25 ml/150 mg (liek.inj.skl.)

Obsah dokumentu Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Paclitaxel Hospira 6 mg/ml

infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.

Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 30 mg paklitaxelu.

Každá 16,7 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg paklitaxelu.

Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 150 mg paklitaxelu.

Každá 50 ml injekčná liekovka obsahuje 300 mg paklitaxelu.

Pomocné látky: obsahuje tiež etanol 393 mg/ml a ricínoleoylmakrogol-glycerol (polyoxyetylénový ricínový olej) 527 mg/ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry, bezfarebný až svetložltý viskózny roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm ovária:

Pri chemoterapii 1. línie karcinómu ovária je paklitaxel indikovaný na liečbu pacientok s pokročilým ochorením alebo v kombinácii s cisplatinou u pacientok s rezíduom nádorového tkaniva (> 1 cm) po predchádzajúcej laparotómii.

Pri chemoterapii 2. línie karcinómu ovária je paklitaxel indikovaný na liečbu metastázujúceho karcinómu ovária po zlyhaní štandardnej liečby založenej na platine.

Karcinóm prsníka:

V rámci adjuvantnej liečby je paklitaxel indikovaný na liečbu pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami po liečbe antracyklínom a cyklofosfamidom (AC). Adjuvantná liečba paklitaxelom sa má pokladať za alternatívu k predĺženej liečbe AC.

Paklitaxel je indikovaný na počiatočnú liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu prsníka buď v kombinácii s antracyklínom u pacientok, pre ktoré je liečba antracyklínom vhodná, alebo v kombinácii s trastuzumabom u pacientok so zvýšenou expresiou receptora 2 pre ľudský epidermálny rastový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER-2) na úrovni 3+, zistenou imunohistochemicky, a pre ktoré nie je antracyklín vhodný (pozri časť 4.4 a 5.1).

V monoterapii sa používa na liečbu metastázujúceho karcinómu prsníka u pacientok, u ktorých zlyhala štandardná terapia antracyklínom alebo u pacientok, pre ktoré liečba antracyklínom nie je vhodná.

Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc (advanced non-small cell lung cancer, NSCLC):

Paklitaxel v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu NSCLC u pacientov, u ktorých nie je vhodné vykonať potenciálne liečebný chirurgický zákrok a/alebo rádioterapiu.

Kaposiho sarkóm (KS) súvisiaci s AIDS:

Paklitaxel je indikovaný na liečbu u pacientov s pokročilým KS súvisiacim s AIDS, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba lipozomálnymi antracyklínmi.

Údaje podporujúce účinnosť liečby v tejto indikácii sú limitované, súhrn relevantných štúdií je uvedený v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Premedikácia: Pred podaním paklitaxelu sa musia všetci pacienti podrobiť premedikácii zloženej z kortikosteroidov, antihistaminík a antagonistov H2-receptorov, aby sa predišlo vzniku závažných reakcií z precitlivenosti. Táto premedikácia môže pozostávať z:

Tabuľka 1: Plán premedikácie

Premedikácia
Dávka
Podanie pred paklitaxelom
dexametazón
20 mg p. o.* alebo i. v.**
p. o.: približne 12 a 6 h
i. v.: 30 - 60 min
difenhydramín***
50 mg i. v.
30 - 60 min
cimetidín alebo
ranitidín
300 mg i. v.
50 mg i. v.
30 - 60 min

* 8 - 20 mg u pacientov s KS

** intravenózne podanie

*** alebo ekvivalentné antihistaminikum, napr. chlórfeniramín 10 mg i. v., podané 30 - 60 minút pred paklitaxelom

Paklitaxel sa má podávať použitím in-line filtra s mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov ≤ 0,22 µm.

Vzhľadom na možnosť extravazácie sa odporúča počas podávania miesto infúzie starostlivo sledovať pre možnú infiltráciu.

Chemoterapia 1. línie karcinómu ovária: Hoci sa pre paklitaxel v súčasnosti skúmajú alternatívne dávkovacie režimy, odporúča sa paklitaxel podávať v kombinácii s cisplatinou.

V závislosti od dĺžky podávania infúzie sa na liečbu paklitaxelom odporúčajú dva rozdielne spôsoby dávkovania: paklitaxel 175 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín s následným podaním cisplatiny 75 mg/m2 - liečba sa opakuje v 3-týždňových intervaloch; alebo paklitaxel 135 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 24 hodín s následným podaním cisplatiny 75 mg/m2 - liečba sa opakuje v 3-týždňových intervaloch (pozri časť 5.1).

Chemoterapia 2. línie karcinómu ovária: Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2,podáva sa počas 3 hodín s 3-týždňovým intervalom medzi jednotlivými cyklami.

Adjuvantná chemoterapia karcinómu prsníka: Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2, podáva sa počas 3 hodín každé 3 týždne v 4 cykloch, po liečbe AC.

Chemoterapia 1. línie karcinómu prsníka: V kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m2) sa má paklitaxel podať 24 hodín po doxorubicíne. Odporúčaná dávka paklitaxelu je 220 mg/m2, podáva sa intravenózne počas 3 hodín s 3-týždňovými intervalmi medzi jednotlivými cyklami (pozri často 4.5 a 5.1).

V kombinácii s trastuzumabom je odporúčaná dávka paklitaxelu 175 mg/m2, podáva sa intravenózne počas 3 hodín s 3-týždňovými intervalmi medzi jednotlivými cyklami. Infúzia paklitaxelu sa môže začať deň po podaní prvej dávky trastuzumabu alebo okamžite po ďalších dávkach trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre znášaná.

Chemoterapia 2. línie karcinómu prsníka: Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2, podáva sa počas 3 hodín s 3-týždňovými intervalmi medzi jednotlivými cyklami.

Pokročilý NSCLC: Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2, podáva sa počas 3 hodín s následným podaním cisplatiny 80 mg/m2, s 3-týždňovými intervalmi medzi jednotlivými cyklami.

Liečba KS súvisiaceho s AIDS: Odporúčaná dávka paklitaxelu je 100 mg/m2, podáva sa intravenóznou infúziou počas 3 hodín, každé 2 týždne.

Úprava dávky: Ďalšie dávky paklitaxelu sa majú podať podľa individuálnej znášanlivosti pacienta. Paklitaxel sa nemá znovu podať, pokiaľ počet neutrofilov nie je ≥ 1,5 x 109/l (≥ 1 x 109/l u pacientov s KS) a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l(≥ 75 x 109/l u pacientov s KS).

U pacientov so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov < 0,5 x 109/l minimálne počas 7 dní) alebo závažnou periférnou neuropatiou sa pri nasledujúcich cykloch má dávka znížiť o 20 % (o 25 % u pacientov s KS) (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie pečene: Nie sú dostupné adekvátne údaje týkajúce sa odporúčaných zmien dávkovania u pacientov s mierne až stredne závažným poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.4. a 5.2). Paklitaxel sa nesmie podávať pacientom so závažným poškodením funkcie pečene.

Použitie u detí a dospievajúcich: Paclitaxel Hospira sa neodporúča používať u detí do 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

  1. Kontraindikácie

Paklitaxel je kontraindikovaný u pacientov so závažnou precitlivenosťou na paklitaxel, ricínoleoylmakrogol-glycerol (polyoxyetylénový ricínový olej) (pozri časť 4.4) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Paklitaxel je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.6).

Paklitaxel sa nemá použiť u pacientov s východiskovou hodnotou neutrofilov < 1,5 x 109/l (< 1 x 109/l u pacientov s KS) alebo trombocytov < 100 x 109/l (< 75 x 109/l u pacientov s KS).

Paklitaxel je taktiež kontraindikovaný u pacientov s KS, ktorí súbežne trpia závažnými, nezvládnuteľnými infekciami.

Paklitaxel sa nesmie podávať pacientom so závažným poškodením funkcie pečene.

  1. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Paklitaxel sa má podávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním cytostatík. Vzhľadom na možnosť výskytu závažných reakcií z precitlivenosti má byť k dispozícií vhodné vybavenie na podpornú liečbu.

Vzhľadom na možnosť extravazácie sa odporúča počas podávania miesto infúzie starostlivo sledovať pre možnú infiltráciu.

Je nevyhnutné premedikovať pacientov kortikosteroidmi, antihistaminikami a H2-antagonistami (pozri časť 4.2).

Ak sa paklitaxel podáva v kombinácii s cisplatinou, má sa podať pred cisplatinou (pozri časť 4.5).

Závažné reakcie z precitlivenosti charakterizované dyspnoe a hypotenziou vyžadujúcimi si liečbu, angioedémom a generalizovanou urtikáriou, sa vyskytli u < 1 % pacientov, ktorým sa paklitaxel podal po adekvátnej premedikácii. Tieto reakcie sú pravdepodobne sprostredkované histamínom. V prípade výskytu závažných reakcií z precitlivenosti sa má infúzia paklitaxelu okamžite prerušiť a začať symptomatická liečba a v budúcnosti sa takémuto pacientovi paklitaxel nemá podať. Ricínoleoylmakrogol-glycerol (polyoxyetylénový ricínový olej), pomocná látka v tomto lieku, môže tieto reakcie spôsobiť.

Útlm kostnej drene, predovšetkým neutropénia,je toxickým prejavom limitujúcim dávku. Je potrebné časté sledovanie krvného obrazu. Paklitaxel sa pacientom nemá znovu podať, pokiaľ počet neutrofilov nie je ≥ 1,5 x 109/l (≥ 1 x 109/l u pacientov s KS) a trombocytov ≥ 100 x 109/l (≥ 75 x 109/l u pacientov s KS). V klinickej štúdii u pacientov s KS sa väčšine pacientov podával faktor stimulujúci kolónie granulocytov (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF).

Závažné abnormality konduktivity srdca sa zaznamenali zriedkavo v monoterapii paklitaxelom. Ak sa počas podávania paklitaxelu u pacientov objavia výrazné abnormality konduktivity srdca, má sa podať primeraná liečba a pri ďalšom podávaní paklitaxelu sa má srdce nepretržite monitorovať.

Počas podávania paklitaxelu sa pozorovala hypotenzia, hypertenzia a bradykardia; pacienti sú obvykle asymptomatickí a zvyčajne si nevyžadujú liečbu. Odporúča sa časté sledovanie životných funkcií, obzvlášť počas prvej hodiny infúzie paklitaxelu. Závažné kardiovaskulárne príhody sa častejšie pozorovali u pacientov NSCLS ako u pacientok s karcinóm prsníka alebo ovária. V klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s AIDS - KS sa v súvislosti s paklitaxelom zaznamenal jeden prípad srdcového zlyhávania.

Keď sa paklitaxel používa v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom na počiatočnú liečbu metastázujúceho karcinómu prsníka, má sa venovať pozornosť sledovaniu funkcie srdca. Pacientky, u ktorých je liečba paklitaxelom v týchto kombináciách vhodná, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu, ktoré zahŕňa odobratie anamnézy, lekárske vyšetrenie, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram a/alebo rádionuklidovú ventrikulografiu (MUGA sken). Funkcia srdca sa má sledovať aj počas liečby (napr. každé 3 mesiace). Sledovanie môže pomôcť identifikovať pacientov, u ktorých sa vyvíja dysfunkcia srdca a ošetrujúci lekári majú pri rozhodovaní o frekvencii vyšetrenia ventrikulárnej funkcie starostlivo posúdiť kumulatívnu dávku (mg/m2) podávaného antracyklínu. Ak vyšetrenia poukazujú na zhoršenie funkcie srdca, aj keď asymptomatické, ošetrujúci lekári majú dôkladne zvážiť klinický prínos pokračovania v liečbe oproti možnému rozvinutiu poškodenia srdca, vrátane možného ireverzibilného poškodenia. Ak sa v liečbe pokračuje, funkcia srdca sa má sledovať častejšie (napr. každé 1 - 2 cykly). Viac informácii sa nachádza v Súhrne charakteristických vlastností pre trastuzumab alebo doxorubicín.

Periférna neuropatia: Výskyt periférnej neuropatie je častý, ale vývoj závažných symtómov je zriedkavý. V závažných prípadoch sa odporúča vo všetkých nasledujúcich cykloch znížiť dávku o 20 % (o 25 % u pacientov s KS). U pacientov s NSCLC viedlo podávanie paklitaxelu v kombinácii s cisplatinou v porovnaní s monoterapiou paklitaxelom ku zvýšenej incidencii závažnej neurotoxicity. U pacientok s karcinómom ovária viedlo podávanie paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie v kombinácii s cisplatinou v rámci chemoterapie 1. línie v porovnaní s podávaním kombinácie cyklofosfamidu s cisplatinou ku zvýšenej incidencii závažnej neurotoxicity.

Poškodenie funkcie pečene: Pacienti s poškodením funkcie pečene môžu byť vystavení zvýšenému riziku toxicity, obzvlášť myelosupresie III. - IV. stupňa. Nie je žiadny dôkaz o zvýšení toxicity paklitaxelu pri podávaní 3-hodinovej infúzie pacientom s mierne abnormálnou funkciou pečene. Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch so závažnou východiskovou cholestázou. Ak sa paklitaxel podáva formou dlhšej infúzie, u pacientov so stredne závažným až závažným poškodením funkcie pečene sa môže prejaviť zvýšenie myelosupresie. Pre možný vývoj hlbokej myelosupresie je potrebné pacientov starostlivo sledovať (pozri časť 4.2). Nie sú dostupné adekvátne údaje týkajúce sa zmien odporúčaného dávkovania u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2). Paklitaxel sa nesmie podávať pacientom so závažným poškodením funkcie pečene.

Etanol: Tento liek obsahuje 49,7 % obj. etanolu (alkoholu), t.j. do 21 g v priemernej dávke, čo zodpovedá 740 ml 3,5 % obj. piva, 190 ml 14 % obj. vína v dávke. Môže to škodiť ľuďom trpiacim alkoholizmom. Je to potrebné vziať do úvahy aj pri použití tohto lieku u detí a vysoko rizikových skúp pacientov, ako pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou. Množstvo alkoholu v tomto lieku môže pozmeniť účinky iných liekov.

Intraarteriálne podanie: Osobitnú pozornosť treba venovať tomu, aby sa zabránilo intraarteriálnemu podaniu paklitaxelu. V štúdiách lokálnej tolerancie na zvieratách vykonaných za účelom zistenia lokálnej tolerancie sa po intraarteriálnom podaní zistili závažné tkanivové reakcie.

Pseudomembranózna kolitída sa tiežobjavila zriedkavo, vrátane pacientov, ktorí sa súbežne neliečili antibiotikami. Túto reakciu je potrebné vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike závažných alebo pretrvávajúcich prípadov hnačky vyskytujúcej sa počas liečby paklitaxelom alebo krátko po nej.

Kombinácia liečby paklitaxelom s pulmonálnou rádioterapiou (bez ohľadu na časový sled oboch terapií) môže podporiť vývoj intersticiálnej pneumonitídy.

V niekoľkých experimentálnych systémoch sa paklitaxel ukázal ako teratogénny, embryotoxický a mutagénny. Preto musia pacienti v reprodukčnom veku - ženy i muži - počas liečby a najmenej 6 mesiacov po nej používať antikoncepciu, či už oni sami a/alebo ich sexuálni partneri (pozri časť 4.6). Mužom sa odporúča poradiť sa ohľadom konzervácie spermií pred liečbou, pretože liečba paklitaxelom môže spôsobiť ireverzibilnú neplodnosť.

U pacientov s KS sa závažná mukozitída vyskytuje zriedkavo. Ak sa závažné reakcie objavia, dávka paklitaxelu sa má znížiť o 25 %.

  1. Liekové a iné interakcie

Klírens paklitaxelu nie je ovplyvnený premedikáciou cimetidínom.

Cisplatina: Odporúča sa podávať paklitaxel predcisplatinou. Keď sa podá pred cisplatinou, profil bezpečnosti paklitaxelu zodpovedá profilu bezpečnosti paklitaxelu v monoterapii. Podanie paklitaxelu po cisplatine vedie k výraznejšej myelosupresii a k približne 20 % zníženiu klírensu paklitaxelu.

Pacienti liečení paklitaxelom a cisplatinou môžu byť v porovnaní s tými, ktorí sa liečia iba cisplatinou pre gynekologické karcinómy, vystavení zvýšenému riziku zlyhávania obličiek.

Doxorubicín: Ak sa paklitaxel a doxorubicín podajú krátko po sebe, eliminácia doxorubicínu a jeho aktívnych metabolitov sa môže znížiť, preto sa má paklitaxel v rámci počiatočnej liečby metastázujúceho karcinómu prsníka podávať 24 hodín po doxorubicíne (pozri 5.2).

Liečivá metabolizované v pečeni: Pri súbežnom podávaní liečiv, ktoré sa metabolizujú v pečeni, je potrebná opatrnosť, pretože môžu inhibovať metabolizmus paklitaxelu. Metabolizmus paklitaxelu je čiastočne katalyzovaný izoenzýmami CYP2C8 a 3A4 cytochrómu P450 (CYP450) (pozri časť 5.2). Klinické štúdie ukázali, že hlavnou metabolickou cestou paklitaxelu u ľudí je metabolizmus (na 6α-hydroxypaklitaxel) sprostredkovaný CYP2C8. Vychádzajúc zo súčasných poznatkov sa neočakávajú klinicky významné interakcie medzi paklitaxelom a inými substrátmi CYP2C8. Súbežne podávanie ketokonazolu (známy silný inhibítor CYP3A4) neinhibuje elimináciu paklitaxelu u pacientov, obe liečivá sa teda môžu podávať súbežne bez úpravy dávkovania. Ďalšie údaje o potenciálnych interakciách medzi paklitaxelom a inými substrátmi/inhibítormi CYP3A4 sú limitované. Z tohto dôvodu je pri súbežnom podávaní paklitaxelu s liečivami, o ktorých je známe, že inhibujú (napr. erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil) alebo indukujú (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, efavirenz, nevirapín) buď CYP2C8 alebo 3A4, potrebná opatrnosť.

Štúdie u pacientov s KS, ktorí súbežne užívali viaceré lieky, naznačujú, že systémový klírens paklitaxelu sa významne znížil v prítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, ale nie v prítomnosti indinaviru. Dostupné údaje o interakciách s inými inibítormi proteáz nie sú dostatočné. Preto sa má paklitaxel podávať s opatrnosťou pacientom súbežne liečeným inhibítormi proteáz.

  1. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Paklitaxel preukázal emryotoxický aj fetotoxický účinok u králikov (pozri časť 5.3).

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití paklitaxelu u gravidných žien, ale rovnako ako ostatné cytotoxické liečivá, môže mať škodlivý účinok na plod, keď sa podáva gravidným ženám.

Paclitaxel Hospira 6 mg/ml, infúzny koncentrát, sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu paklitaxelom.

Ženám vo fertilnom veku liečeným paklitaxelom sa má odporučiť, aby neotehotneli. Ak dôjde k otehotneniu, majú okamžite informovať ošetrujúceho lekára. Pacienti v reprodukčnom veku - ženy a muži a/alebo ich partneri - majú počas liečby paklitaxelom a najmenej 6 mesiacov po nej používať antikoncepciu.

Laktácia

Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do ľudského mlieka. Paklitaxel je kontraindikovaný počas laktácie. Laktácia má byť počas liečby paklitaxelom ukončená (pozri časť 4.3).

Fertilita

Paklitaxel preukázal zníženie plodnosti u potkanov (pozri časť 5.3).

Mužom sa odporúča poradiť sa ohľadom konzervácie spermií pred liečbou paklitaxelom, pretože môže spôsobiť neplodnosť.

  1. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tento liek obsahuje alkohol, ktorý môže narušiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

  1. Nežiaduce účinky

Pokiaľ sa neuvádza inak, nasledujúca diskusia sa odkazuje do databázy celkovej bezpečnosti zahŕňajúcej 812 pacientov so solídnymi nádormi liečenými v rámci klinických štúdií monoterapiou paklitaxelom. Keďže populácia pacientov s KS je veľmi špecifická, na konci tejto kapitoly je uvedená špeciálna kapitola založená na údajoch z klinickej štúdie so 107 pacientmi.

Pokiaľ sa neuvádza inak, frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov sú vo všeobecnosti podobné u pacientov, ktorým sa paklitaxel podáva na liečbu karcinómu ovária, karcinómu prsníka alebo NSCLC. Žiadna z pozorovaných toxicít nebola zreteľne podmienená vekom.

Najčastejším závažným nežiaducim účinkom bol útlm kostnej drene. Závažná neutropénia (< 0,5 x 109/l) sa vyskytla u 28 % pacientov, ale nebola spojená s horúčkovitými stavmi. Iba u 1 % pacientov závažná neutropénia pretrvávala ≥ 7 dní. Trombocytopénia sa zaznamenala u 11 % pacientov. Počas štúdie sa u 3 % pacientov zaznamenala aspoň raz najnižšia hodnota počtu trombocytov < 50 x 109/l. Anémia sa pozorovala u 64 % pacientov, ale závažná bola (Hb < 8,1 g/dl) iba u 6 % pacientov. Výskyt a závažnosť anémie súvisia s východiskovými hodnotami hemoglobínu.

Neurotoxicita, predovšetkým periférna neuropatia, sa pri kombinácii paklitaxelu s cisplatinou zdá byť častejšia a závažnejšia pri dávke 175 mg/m2 vo forme 3-hodinovej infúzie (neurotoxicita u 85 %, závažná u 15 %) ako pri dávke 135 mg/m2 vo forme 24-hodinovej infúzie (periférna neuropatia u 25 %, závažná u 3 %). U pacientov s NSCLC a u pacientok s karcinómom ovária, ktorí sa liečili paklitaxelom počas 3 hodín s následným podaním cisplatiny, je výskyt závažnej neurotoxicity zreteľne vyšší. Periférna neuropatia sa môže vyskytnúť po prvom cykle a môže sa zhoršovať so zvyšujúcou sa expozíciou paklitaxelu. V niekoľkých prípadoch bola periférna neuropatia príčinou prerušenia liečby paklitaxelom. Senzorické príznaky sa obvykle zmiernili alebo úplne vymizli po niekoľkých mesiacoch od vysadenia paklitaxelu. Už existujúca neuropatia v dôsledku predchádzajúcej terapie nepredstavuje kontraindikáciu pre liečbu paklitaxelom.

Artralgia alebo myalgia sa objavili u 60 % pacientov, ale závažné boli u 13 % pacientov.

Závažná reakcia z precitlivenosti s možným smrteľným následkom (definovaná ako hypotenzia vyžadujúca si liečbu, angioneurotický edém, ťažkosti s dýchaním vyžadujúce si bronchodilatačnú liečbu alebo generalizovaná urtikária) sa vyskytla u dvoch (< 1 %) pacientov. U 34 % pacientov (17 % zo všetkých cyklov) sa pozorovali menej závažné reakcie z precitlivenosti. Tieto menej závažné reakcie, hlavne začervenanie a exantém, si nevyžadovali liečebný zásah ani nebránili pokračovaniu liečby paklitaxelom.

Reakcie v mieste podania počas intravenózneho podania sa môžu prejaviť ako miestny edém, bolesť, erytém a indurácia, extravazácia môže občas viesť k celulitíde. Zaznamenalo sa odlupovanie kože, v niektorých prípadoch súviselo s extravazáciou. Taktiež sa môže vyskytnúť zmena sfarbenia kože. Zriedkavo sa zaznamenal opätovný výskyt kožných reakcií v mieste predchádzajúcej extravazácie po podaní paklitaxelu na iné miesto, tzv. „recall“. Špecifická liečba reakcií v dôsledku extravazácie nie je v súčasnosti známa.

V niektorých prípadoch sa nástup reakcie v mieste podania prejavil počas podania predĺženej infúzie alebo sa oneskoril o týždeň až 10 dní.

V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce účinky bez ohľadu na závažnosť, súvisiace s monoterapiou paklitaxelom vo forme 3-hodinovej infúzie u pacientov s metastázujúcimi nádormi (812 pacientov liečených v rámci klinických štúdií) a nežiaduce účinky z hlásení po uvedení paklitaxelu na trh*.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov uvedených nižšie sa definuje použitím nasledovnej konvencie:

veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Infekcie a nákazy:
Veľmi časté: infekcia (najmä močových ciest a horných dýchacích ciest) s hlásenými prípadmi so smrteľným následkom
Menej časté: septický šok
Zriedkavé*: pneumónia, peritonitída, sepsa
Poruchy krvi a lymfatického systému:
Veľmi časté: myelosupresia, neutropénia, anémia, trombocytopénia, leukopénia
Zriedkavé*: febrilná neutropénia
Veľmi zriedkavé*: akútna myeloidná leukémia, myelodysplastický syndróm
Poruchy imunitného systému:
Veľmi časté: menej závažné reakcie z precitlivenosti (najmä začervenanie a exantém)
Menej časté: závažné reakcie z precitlivenosti vyžadujúce si liečbu (napr.: hypotenzia, angioneurotický edém, ťažkosti s dýchaním, generalizovaná urtikária, triaška, bolesť chrbta, bolesť na hrudníku, tachykardia, bolesť brucha, bolesť v končatinách, diaforéza a hypertenzia)
Zriedkavé*: anafylaktické reakcie
Veľmi zriedkavé*: anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy:
Veľmi zriedkavé*: anorexia
Neznáme*: syndróm lýzy tumoru
Psychické poruchy:
Veľmi zriedkavé*: stav zmätenosti
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté: neurotoxicita (najmä periférna neuropatia)
Zriedkavé*: motorická neuropatia (s výslednou menej závažnou distálnou slabosťou)
Veľmi zriedkavé*: autonómna neuropatia (vedúca k paralytickému ileu a ortostatickej hypotenzii), záchvaty grand mal, kŕče, encefalopatia, závrat, bolesť hlavy, ataxia
Poruchy oka:
Veľmi zriedkavé*: poruchy zrakového nervu a/alebo zraku (scintilačný skotóm) najmä u pacientov, ktorým sa podávali vyššie dávky ako sú odporúčané
Neznáme*: makulárny edém, fotopsia, zákaly sklovca
Poruchy ucha a labyrintu:
Veľmi zriedkavé*: ototoxicita, strata sluchu, tinitus, vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Časté: bradykardia
Menej časté: kardiomyopatia, asymptomatická ventrikulárna tachykardia, tachykardia s bigemíniou, AV blok a synkopa, infarkt myokardu
Zriedkavé: zlyhanie srdca
Veľmi zriedkavé*: fibrilácia predsiení, supraventrikulárna tachykardia
Poruchy ciev:
Veľmi časté: hypotenzia
Menej časté: hypertenzia, trombóza, tromboflebitída
Veľmi zriedkavé*: šok
Neznáme*: flebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Zriedkavé*: dyspnoe, pleurálna efúzia, intersticiálna pneumónia, fibróza pľúc, pľúcna embólia, respiračné zlyhávanie
Veľmi zriedkavé*: kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Veľmi časté: nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápal sliznice
Zriedkavé*: nepriechodnosť čriev, perforácia čriev, ischemická kolitída, pankreatitída
Veľmi zriedkavé*: mezenterická trombóza, pseudomembranózna kolitída, neutropenická kolitída, ezofagitída, zápcha, ascites
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Veľmi zriedkavé*: pečeňová nekróza, pečeňová encefalopatia (obidva prípady s hlásenými smrteľnými následkami)
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi časté: alopécia
Časté: prechodné a mierne zmeny na nechtoch a koži
Zriedkavé*: pruritus, exantém, erytém
Veľmi zriedkavé*: Stevensov-Johnsonov syndróm, epidermálna nekrolýza, multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza (pacienti si počas liečby majú chrániť pokožku rúk a nôh pred slnkom)
Neznáme*: sklerodermia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Veľmi časté: artralgia, myalgia
Neznáme: systémový lupus erytematozus
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: reakcie v mieste podania injekcie (vrátane lokalizovaného edému, bolesti, erytému, indurácie, extravazácia môže občas viesť k celulitíde, fibróza kože a nekróza kože)
Zriedkavé*: telesná slabosť, pyrexia, dehydratácia, edém, nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Časté: závažné zvýšenie hodnôt AST, závažné zvýšenie hodnôt alkalickej fosfatázy
Menej časté: závažné zvýšenie hodnôt bilirubínu
Zriedkavé*: zvýšené hodnoty kreatinínu v krvi

U pacientok s karcinómom prsníka, ktorým sa paklitaxel podával v rámci adjuvantnej liečby po predchádzajúcej liečbe AC, sa neurosenzorická toxicita, reakcie z precitlivenosti, artralgia/myalgia, anémia, infekcia, horúčka, nevoľnosť/vracanie a hnačka zaznamenali vo väčšej miere ako u pacientok, ktorým sa podávali iba AC. Ale frekvencia výskytu týchto prípadov bola rovnaká ako pri monoterapii paklitaxelom, ako je uvedené vyššie.

Kombinovaná liečba

Nasledujúca diskusia vychádza z dvoch hlavných štúdií zameraných na chemoterapiu 1. línie karcinómu ovária (paklitaxel + cisplatina: viac ako 1 050 pacientok); dvoch štúdií fázy III zameraných na liečbu 1. línie metastázujúceho karcinómu prsníka: jedna skúmala kombináciu s doxorubicínom (paklitaxel + doxorubicín: 267 pacientok) a druhá kombináciu s trastuzamabom (plánovaná analýza podskupiny, paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientok) a dvoch štúdií fázy III zameraných na liečbu pokročilého NSCLC (paklitaxel + cisplatina: viac ako 360 pacientov) (pozri časť 5.1).

Pri podaní paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie v rámci chemoterapie 1. línie karcinómu ovária sa neurotoxicita, artralgia/myalgia a precitlivenosť zaznamenali častejšie a boli závažnejšieho charakteru u pacientok liečených paklitaxelom s následným podaním cisplatiny ako u pacientok liečených cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny. Myelosupresia sa zdala byť menej častá a menej závažná pri liečbe paklitaxelom vo forme 3-hodinovej infúzie s následným podaním cisplatiny v porovnaní s cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny.

V rámci chemoterapie 1. línie metastázujúceho karcinómu prsníka sa neutropénia, anémia, periférna neuropatia, atralgia/myalgia, telesná slabosť, horúčka a hnačka zaznamenali častejšie a s väčšou závažnosťou pri podaní paklitaxelu (220 mg/m2) vo forme 3-hodinovej infúzie 24 hodín po doxorubicíne (50 mg/m2) v porovnaní so štandardnou liečbou FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2). Nevoľnosť a vracanie sa v porovnaní so štandardným režimom FAC zdali byť menej časté a menej závažné pri režime paklitaxel (220 mg/m2)/doxorubicín (50 mg/m2). Použitie kortikosteroidov mohlo prispieť k nižšej frekvencii výskytu a nižšej závažnosti nevoľnosti a vracania v skupine paklitaxel/doxorubicín.

Keď sa paklitaxel podával formou 3-hodinovej infúzie v kombinácii s trastuzumabom v rámci liečby 1. línie metastázujúceho karcinómu prsníka, nasledujúce nežiaduce účinky (bez ohľadu na súvislosť s paklitaxelom alebo trastuzumabom) sa zaznamenali častejšie ako pri monoterapii paklitaxelom: zlyhávanie srdca (8 % v porovnaní s 1 %), infekcie (46 % v porovnaní s 27 %), zimnica (42 % v porovnaní s 4 %), horúčka (47 % v porovnaní s 23 %), kašeľ (42 % v porovnaní s 22 %), exantém (39 % v porovnaní s 18 %), artralgia (37 % v porovnaní s 21 %), tachykardia (12 % v porovnaní so 4 %), hnačka (45 % v porovnaní s 30 %), hypertenzia (11 % v porovnaní s 3 %), epistaxa (18 % v porovnaní so 4 %), akné (11 % v porovnaní s 3 %), herpes simplex (12 % v porovnaní s 3 %), náhodné poranenia (13 % v porovnaní s 3 %), nespavosť (25 % v porovnaní s 13 %), rinitída (22 % v porovnaní s 5 %), sinusitída (21 % v porovnaní s 7 %) a reakcie v mieste podania injekcie (7 % v porovnaní s 1 %). Niektoré rozdiely vo frekvencii môžu byť spôsobené vyšším počtom a dlhším trvaním liečby kombináciou paklitaxel/trastuzumab v porovnaní s monoterapiou paklitaxelom. Frekvencia výskytu závažných udalostí bola pri liečbe kombináciou paklitaxel/trastuzumab približne rovnaká ako pri monoterapii paklitaxelom.

Keď sa doxorubicín podával v kombinácii s paklitaxelom pri liečbe metastázujúceho karcinómu prsníka, abnormality srdcovej kontrakcie (³ 20 % zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory) sa pozorovali u 15 % pacientok v porovnaní s 10 % pacientok liečených štandardným režimom FAC. Kongestívne zlyhávanie srdca sa pozorovalo u < 1 % pacientok v oboch skupinách -paklitaxel/doxorubicín a štandardná liečba FAC. Podávanie trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom pacientom predtým liečeným antracyklínmi malo za následok zvýšenú frekvenciu a závažnosť srdcovej dysfunkcie v porovnaní s pacientmi liečenými monoterapiou paklitaxelom (trieda NYHA (New York Heart Association) I/II 10 % v porovnaní s 0 %, trieda NYHA III/IV 2 % v porovnaní s 1 %) a zriedkavo súviseli s úmrtím pacienta (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku obsahujúceho trastuzumab). Vo všetkých týchto zriedkavých prípadoch pacienti reagovali na vhodnú liečbu.

Radiačná pneumonitída sa zaznamenala u pacientov súbežne liečených rádioterapiou.

KS súvisiaci s AIDS

Na základe klinickej štúdie zahŕňajúcej 107 pacientov je frekvencia výskytu a závažnosť nežiaducich účinkov, okrem hematologických a hepatálnych nežiaducich účinkov (pozri nižšie), vo všeobecnosti podobná u pacientov s KS a u pacientov s inými solídnymi nádormi liečených monoterapiou paklitaxelom.

Poruchy krvi a lymfatického systému: Útlm kostnej drene predstavuje hlavný toxický prejav limitujúci dávku. Neutropénia je najdôležitejšou hematologickou toxicitou. Počas prvého cyklu liečby sa závažná neutropénia (< 0,5 x 109/l) vyskytla u 20 % pacientov. Počas celého obdobia liečby sa závažná neutropénia pozorovala u 39 % pacientov. Neutropénia bola prítomná počas > 7 dní u 41 % pacientov a počas 30 - 35 dní u 8 % pacientov. U všetkých sledovaných pacientov ustúpila do 35 dní. Incidencia neutropénie 4. stupňa, ktorá trvala ≥ 7 dní, bola 22 %.

Neutropenická horúčka súvisiaca s paklitaxelom sa zaznamenala u 14 % pacientov a v 1,3 % cyklov. Počas podávania paklitaxelu sa v súvislosti s týmto liekom vyskytli 3 septické epizódy (2,8 %), ktoré sa potvrdili ako smrteľné.

Trombocytopénia sa pozorovala u 50 % pacientov a u 9 % bola závažná (< 50 x 109/l). Iba u 14 % pacientov poklesol počet trombocytov na < 75 x 109/l najmenej jedenkrát počas liečby. Epizódy krvácania v súvislosti s paklitaxelom sa zaznamenali u < 3 % pacientov, boli však lokalizované.

Anémia (Hb < 11 g/dl) sa pozorovala u 61 % pacientov a u 10 % bola závažná (Hb < 8 g/dl). Transfúzie erytrocytov si vyžadovalo 21 % pacientov.

Poruchy funkcie pečene a žlčových ciest: U pacientov (> 50 % liečených inhibítormi proteáz) s normálnou východiskovou funkciou pečene sa zaznamenalo zvýšenie koncentrácie bilirubínu u 28 %, ALP u 43 % a AST u 44 %. U každého z týchto parametrov bolo zvýšenie závažné u 1 % prípadov.

  1. Predávkovanie

Pri predávkovaní paklitaxelom nie je známe žiadne antidotum.

V prípade predávkovania sa má pacient starostlivo sledovať. Liečba sa má nariadiť pri prvotných očakávaných komplikáciách predávkovania, medzi ktoré patrí útlm kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída.

Predávkovanie u detí a dospievajúcich sa môže spájať s akútnou toxicitou etanolu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum/taxany

ATC kód: L01CD01

Paklitaxel je antimikrotubulárna látka, ktorá podporuje tvorbu mikrotubulov z tubulínových dimérov a stabilizuje mikrotubuly tým, že zabraňuje ich depolymerizácii. Táto stabilita inhibuje normálnu dynamickú reorganizáciu systému mikrotubúl, ktorá je nevyhnutná pre životne dôležité funkcie bunky v priebehu interfázy a mitózy. Okrem toho paklitaxel počas mitózy indukuje vznik abnormálnych alebo viacpočetných hviezdicových zoskupení.

Pri liečbe 1. línie karcinómu ovária sa bezpečnosť a účinnosť paklitaxelu hodnotila v dvoch veľkých, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách (v porovnaní s liečbou cyklofosfamid 750 mg/m2 + cisplatina 75 mg/m2).

V štúdii (BMS CA139-209) viac ako 650 pacientok s primárnym karcinómom ovária v štádiu IIb-c, III alebo IV podstúpilo maximálne 9 cyklov liečby paklitaxelom (175 mg/m2 počas 3 hodín) s následným podaním cisplatiny (75 mg/m2) alebo kontrolnú liečbu. V druhej veľkej štúdii (GOG 111/B-MS CA139-022) viac ako 400 pacientok s primárnym karcinómom ovária v štádiu III/IV s rezíduom nádorového tkaniva > 1 cm zisteným pomocou diagnostickej laparotómie alebo so vzdialenými metastázami podstúpilo maximálne 6 cyklov liečby paklitaxelom (135 mg/m2 počas 24 hodín) s následným podaním cisplatiny (75 mg/m2) alebo kontrolnú liečbu. Hoci sa tieto dve rozdielne dávkovania navzájom priamo neporovnávali, v obidvoch štúdiách mali pacientky liečené paklitaxelom a cisplatinou v porovnaní s pacientkami liečenými štandardnou liečbou významne vyššiu mieru odpovede, neskorší nástup progresie ochorenia a dlhší čas prežívania. U pacientok s pokročilým karcinómom ovária, ktorým sa podávala 3-hodinová infúzia paklitaxelu/cisplatiny, sa v porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával cyklofosfamid/cisplatina pozorovala zvýšená neurotoxicita, artralgia/myalgia, myelosupresia sa však znížila.

V rámci adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka 3 121 pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami podstúpilo buď adjuvantnú liečbu paklitaxelom alebo po 4 cykloch liečby doxorubicínom a cyklofosfamidom zostali bez chemoterapie (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medián dĺžky sledovania bol 69 mesiacov. Celkovo sa u pacientok, ktorým sa podával paklitaxel, pozorovalo v porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával samotný AC, významné zníženie rizika recidívy ochorenia o 18 % (p = 0,0014) a významné zníženie rizika úmrtia o 19 % (p = 0,0044). Retrospektívne analýzy preukázali prínos pre všetky podskupiny pacientok. U pacientok s nádormi negatívnymi na hormonálne receptory/s neznámym stavom hormonálnych receptorov sa pozorovalo 28 % zníženie rizika recidívy ochorenia (95 % IS: 0,59 - 0,86). V podskupine pacientok s nádormi pozitívnymi na hormonálne receptory sa pozorovalo 9 % zníženie rizika recidívy ochorenia (95 % IS: 0,78 - 1,07). Dizajn štúdie však neskúmal vplyv predĺženej liečby AC trvajúcej viac ako 4 cykly. Na základe tejto samotnej štúdie nemožno vylúčiť, že pozorované účinky možno čiastočne pripísať aj rozdielu v dĺžke chemoterapie medzi oboma liečenými skupinami (4 cykly liečby AC; 8 cyklov liečby AC + paklitaxel). Adjuvantná liečba paklitaxelom sa má preto pokladať za alternatívu k predĺženej liečbe AC.

V druhej veľkej klinickej štúdii adjuvantnej liečby karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami s podobným dizajnom sa 3 060 pacientok randomizovalo do 2 skupín podľa toho, či po štyroch cykloch liečby AC podstúpia alebo nepodstúpia štyri cykly liečby vyššou dávkou paklitaxelu - 225 mg/m2 (NSABP B-28, BMS CA139-270).

Sledovaním s mediánom 64 mesiacov sa u pacientok liečených paklitaxelom zistilo významné zníženie rizika recidívy ochorenia o 17 % v porovnaní s pacientkami liečenými samotným AC (p = 0.006); liečba paklitaxelom súvisela so znížením rizika úmrtia o 7 % (95 % IS: 0,78 - 1,12).

Analýzy všetkých podskupín boli v prospech skupiny s paklitaxelom. V tejto štúdii sa u pacientok s nádorom pozitívnym na hormonálne receptory pozorovalo 23 % zníženie rizika recidívy ochorenia (95 % IS: 0,6 - 0,92), kým v podskupine pacientok s nádorom negatívnym na hormonálne receptory sa pozorovalo zníženie rizika recidívy ochorenia o 10 % (95 % IS: 0,7 - 1,11).

Pri liečbe 1. línie metastázujúceho karcinómu prsníka sa účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v dvoch pivotných, randomizovaných, kontrolovaných, otvorených štúdiách fázy III.

V prvej štúdii (BMS CA139-278) sa porovnávala kombinácia bolusovej dávky doxorubicínu (50 mg/m2) a paklitaxelu (220 mg/m2 vo forme 3-hodinovej infúzie) podaného o 24 hodín neskôr (AT) so štandardným režimom FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), oba režimy sa podávali každé tri týždne v 8 cykloch. Do tejto randomizovanej štúdie bolo zaradených 267 pacientiek s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktoré ešte nepodstúpili chemoterapiu alebo v rámci adjuvantnej liečby podstúpili iba chemoterapiu bez antracyklínov. Výsledky preukázali významný rozdiel v čase do progresie ochorenia u pacientok liečených AT v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (8,2 mesiaca oproti 6,2 mesiaca, p = 0,029). Medián prežívania bol v prospech režimu paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s FAC (23,0 mesiaca oproti 18,3 mesiaca, p = 0,004). 44 % pacientok v skupine s AT a 48 % pacientok v skupine s FAC podstúpilo chemoterapiu, ktorá v 7 % resp. 50 % obsahovala taxány. Celková miera odpovede bola takisto významne vyššia v skupine s AT v porovnaní so skupinou s FAC (68 % oproti 55 %). Úplná odpoveď na liečbu sa pozorovala u 19 % pacientok zo skupiny paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s 8 % pacientok zo skupiny FAC. Všetky výsledky účinnosti sa potom potvrdili zaslepenou nezávislou kontrolou.

V druhej štúdii sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť kombinácie paklitaxelu s trastuzumabom plánovanou analýzou podskupiny (pacientky s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktoré predtým podstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi) zo štúdie HO648g. Účinnosť trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom u pacientok, ktoré predtým nepodstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi, sa nepreukázala. U 188 pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER-2 (2+ alebo 3+ podľa imunohistochemického vyšetrenia), ktoré sa už predtým liečili antracyklínmi, sa porovnávala kombinácia trastuzumabu (úvodná dávka 4 mg/kg a potom 2 mg/kg raz týždenne) s paklitaxelom (175 mg/m2) podávaná vo forme 3-hodinovej infúzie každé 3 týždne s monoterapiou paklitaxelom (175 mg/m2) podávanou vo forme 3-hodinovej infúzie každé 3 týždne. Paklitaxel sa podával každé 3 týždne minimálne v 6 cykloch, kým trastuzumab sa podával raz za týždeň až do progresie ochorenia. Štúdia preukázala významný prínos kombinácie paklitaxel/trastuzumab v porovnaní s monoterapiou paklitaxelom, čo sa týka času do progresie ochorenia (6,9 mesiaca v porovnaní s 3 mesiacmi), miery odpovede na liečbu (41 % v porovnaní so 17 %) a dĺžky odpovede na liečbu (10,5 mesiaca v porovnaní so 4,5 mesiaca). Najzávažnejším prejavom toxicity pri kombinácii paklitaxel/trastuzumab bola dysfunkcia srdca (pozri časť 4.8).

Pri liečbe veľmi pokročilého NSCLC sa v dvoch štúdiách fázy III (367 pacientov liečených paklitaxelom) sledovala kombinácia paklitaxelu 175 mg/m2 a cisplatiny 80 mg/m2 (podanej po paklitaxele). Obidve štúdie boli randomizované. V jednej štúdii sa kontrolnej skupine podávala cisplatina (100 mg/m2) a v druhej tenipozid 100 mg/m2 s následným podaním cisplatiny 80 mg/m2 (367 pacientov v kontrolnej skupine). Výsledky obidvoch štúdii boli podobné. Nezistili sa žiadne významné rozdiely medzi liečbou paklitaxelom a kontrolnou liečbou, čo sa týka primárneho výsledku, ktorým bola mortalita (medián času prežívania v skupinách s paklitaxelom bol 8,1 a 9,5 mesiaca a v kontrolných skupinách 8,6 a 9,9 mesiaca). Medzi liečbami sa nezaznamenali ani žiadne významné rozdiely v mediáne času do progresie ochorenia. Prínos týkajúci sa klinickej odpovede na liečbu bol významný. Štúdie kvality života naznačujú, že nechutenstvo spôsobené kombinovanou liečbou obsahujúcou paklitaxel je menšie, ale zároveň pri kombinovanej liečbe naznačujú zvýšenú incidenciu periférnej neuropatie (p < 0,008).

Pri liečbe KS súvisiaceho s AIDS sa účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu zisťovala v neporovnávajúcej štúdii u pacientov s pokročilým KS, ktorí sa predtým liečili systémovou chemoterapiou. Primárnym koncovým ukazovateľom bola najlepšia odpoveď nádoru. Zo 107 pacientov bolo 63 rezistentných na lipozomálne antracyklíny. Táto podskupina sa považuje za základnú populáciu, v ktorej sa hodnotila účinnosť. Celková miera úspešnosti (úplná/čiastočná odpoveď na liečbu) u pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny bola po 15 cykloch liečby 57 % (IS: 44 - 70 %). Viac ako 50 % odpovedí na liečbu sa objavilo po prvých 3 cykloch. U pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny bola miera odpovede na liečbu porovnateľná s pacientmi, ktorí sa nikdy neliečili inhibítormi proteáz (55,6 %) a s tými, ktorí sa nimi liečili najmenej 2 mesiace pred liečbou paklitaxelom (60,9 %). Medián času do progresie ochorenia v základnej skupine pacientov bol 468 dní (95 % IS: 257 - NE). Medián prežívania nebolo možné vypočítať, ale nižšia 95 % hranica v základnej skupine pacientov predstavovala 617 dní.

  1. Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní paklitaxel vykazuje dvojfázový pokles plazmatických koncentrácií.

Farmakokinetika paklitaxelu sa zisťovala po 3- a 24-hodinových infúziách dávok 135 a 175 mg/m2 . Priemerný polčas bol v rozmedzí 3,0 - 52,7 h a priemerná hodnota celkového telesného klírensu (stanovaného nekompartmentovou metódou) v rozmedzí 11,6 - 24,0 l/h/m2 . Celkový telesný klírens sa javil tak, že sa pri vyšších plazmatických koncentráciách znižuje. Priemerná hodnota distribučného objemu v rovnovážnom stave bola v rozmedzí 198 - 668 l/m2, čo svedčí o rozsiahlej extravaskulárnej distribúcii a/alebo väzbe na tkanivá. Zvyšovanie dávky pri 3-hodinovej infúzii viedlo k nelineárnej farmakokinetike. Pri 30 % zvýšení dávky zo 135 mg/m2 na 175 mg/ m2 sa maximálna plazmatická koncentrácia (cmax) zvýšia o 75 % a plocha pod krivkou (AUCo-∞) o 81 %.

Variabilita systémovej expozície paklitaxelu u toho istého pacienta bola minimálna. V súvislosti s viacnásobnými liečebnými cyklami sa nezistili žiadne náznaky kumulácie paklitaxelu.

Štúdie in vitro skúmajúce väzbu na proteíny séra naznačujú, že 89 - 90 % paklitaxelu sa viaže na proteíny. Cimetidín, ranitidín, dexametazón alebo difenyhydramín neovplyvňujú väzbu paklitaxelu na proteíny.

Distribúcia a metabolizmus paklitaxelu sa u ľudí úplne nepreskúmali. Kumulatívna exkrécia nezmeneného paklitaxelu močom sa pohybovala v rozmedzí v priemere 1,3 - 12,6 % podanej dávky, čo naznačuje rozsiahly extrarenálny klírens. Hlavnými mechanizmami eliminácie paklitaxelu sú pravdepodobne metabolizmus v pečeni a vylučovanie žlčou. Paklitaxel sa primárne metabolizuje enzýmom CYP450. V priemere sa 26 % rádioaktívne označenej dávky paklitaxelu eliminovalo stolicou vo forme 6α-hydroxypaklitaxelu, 2 % vo forme 3´p-dihydroxypaklitaxelu a 6 % vo forme 6α-3´p-dihydroxypaklitaxelu. 6α-hydroxypaklitaxel vzniká účinkom CYP2C8, 3´p-dihydroxypaklitaxel účinkom CYP3A4 a 6α-3´p-dihydroxypaklitaxel účinkom CYP2C8 a CYP3A4. Vplyv renálneho alebo hepatálneho poškodenia na elimináciu paklitaxelu po 3-hodinovej infúzii sa neskúmal. Pri podávaní paklitaxelu v dávke 135 mg/m2 vo forme 3-hodinovej infúzie boli hodnoty farmakokinetických parametrov u pacienta na hemodialýze podobné hodnotám u nedialyzovaných pacientov.

U 19 pacientov s KS bola po intravenóznom podaní dávky 100 mg/m2 vo forme 3-hodinovej infúzie stredná hodnota cmax 1 530 ng/ml (rozmedzie 761 - 2 860 ng/ml) a priemerná AUC 5 619 ng.h/ml (rozmedzie 2 609 - 9 428 ng.h/ml). Klírens bol 20,6 l/h/m2 (rozmedzie 11 - 38) a distribučný objem 291 l/m2 (rozmedzie 121 - 638). Terminálny eliminačný polčas bol v priemere 23,7 hodín (rozmedzie 12 - 33).

Pri súbežnom podaní paklitaxelu a doxorubicínu v rámci klinických štúdií bola distribúcia a eliminácia doxorubicínu a jeho metabolitov dlhšia. Ak sa paklitaxel podal hneď po doxorubicíne, celková expozícia plazmy doxorubicínu bola v porovnaní s prípadom, keď bol medzi liekmi 24 hodinový odstup, o 30 % vyššia.

Použitie paklitaxelu v kombinácii s inými liekmi, pozri súhrn charakteristických vlastností liekov s obsahom cisplatiny, doxorubicínu alebo trastuzumabu.

  1. Predklinické údaje o bezpečnosti

Podanie pred párením alebo počas neho vyvolalo u samíc a samcov potkanov poruchu fertility. Okrem toho paklitaxel spôsobil zníženie fertility a reprodukčných indexov a zvýšenie toxicity pre embryo a plod.

Karcinogénny potenciál paklitaxelu sa neskúmal, ale vzhľadom na farmakodynamický mechanizmus účinku sa paklitaxel považuje za potenciálnu karcinogénnu a genotoxickú látku. Mutagenita paklitaxelu sa potvrdila v testoch u cicavcovin vitro a in vivo.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

  1. Zoznam pomocných látok

Ricínoleoylmakrogol-glycerol (polyoxyetylénový ricínový olej)

Bezvodý etanol

Bezvodá kyselina citrónová

  1. Inkompatibility

Ricínoleoylmakrogol-glycerol (polyoxyetylénový ricínový olej) môže v plastovom PVC obale spôsobiť uvoľňovanie di-(2-etylhexyl)ftalátu (di-(2-ethylhexyl)phthalate, DEHP) v množstvách, ktoré sa s časom a koncentráciou zvyšujú. Preto sa má paklitaxel pripravovať, uchovávať a podávať pomocou vybavenia neobsahujúceho PVC, ako sklo, polypropylén alebo polyolefín.

  1. Čas použiteľnosti

2 roky (v neotvorenom balení)

Po zriedení sa chemická a fyzikálna stabilita preukázala počas 72 hodín pri teplote 25 °C pri uchovávaní za bežných svetelných podmienok.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 - 8 °C, pokiaľ sa príprava/riedenie neuskutočnili za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Po prvom použití a po následných viacnásobných odberoch lieku z injekčnej liekovky si nepoužitý koncentrát zachováva mikrobiologickú, chemickú a fyzikálnu stabilitu počas 28 dní uchovávaním pri teplote neprevyšujúcej 25 °C a chránením pred svetlom. Za iný čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ.

  1. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorené balenie: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Zmrazenie nemá nepriaznivý účinok na prípravu. V zmrazenom lieku sa môže vytvoriť zrazenina, táto sa po dosiahnutí izbovej teploty a jemnom/žiadnom pretrepaní rozpustí. Ak roztok zostáva zakalený alebo sa pozoruje nerozpustná zrazenina, injekčná liekovka sa má zlikvidovať.

Po prvom použití alebo po zriedení, pozri časť 6.3.

  1. Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka (5 ml; 16,7 ml; 25 ml a 50 ml) z číreho skla typu I s elastomérovým uzáverom. Balenia po jednej injekčnej liekovke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

  1. Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie: Paklitaxel je cytostatikum, liek proti rakovine, a preto sa s ním má zaobchádzať s opatrnosťou. Riedenie má vykonať školený personál vo vyhradenom priestore za aseptických podmienok. Je potrebné používať vhodné rukavice a vyhnúť sa kontaktu paklitaxelu s kožou a sliznicou.

Ak sa koža dostane do kontaktu s roztokom paklitaxelu, treba ju ihneď a dôkladne umyť mydlom a vodou. Po lokálnej expozícii sa pozorovalo pichanie, pálenie a začervenanie. Ak sa sliznica dostane do kontaktu s paklitaxelom, treba ju dôkladne opláchnuť vodou. Po inhalácii sa zaznamenali: dyspnoe, bolesť na hrudníku, pálenie v hrdle a nauzea.

Príprava na i. v. podanie: Počas riedenia infúzneho koncentrátu sa pri manipulácii s injekčnými liekovkami obsahujúcimi paklitaxel nemajú používať dávkovacie ihly na cytostatiká (cytostatic dispensing needles) alebo podobné pomôcky s hrotmi, pretože môžu poškodiť uzáver, a tým narušiť sterilitu roztoku.

Pred podaním infúzie sa má paklitaxel použitím aseptických techník zriediť na konečnú koncentráciu (0,3 - 1,2 mg/ml) použitím jedného z nasledujúcich roztokov:

  • infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)

  • infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %)

  • infúzny roztok glukózy 50 mg/ml a chloridu sodného 9 mg/ml

  • Ringerov roztok obsahujúci glukózu 50 mg/ml.

Po zriedení sú pripravené infúzne roztoky určené len na jednorazové použitie.

Uchovávanie pripraveného infúzneho roztoku, pozri časť 6.3.

Pripravený infúzny roztok sa má vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice alebo nezmenil farbu.

Po príprave sa roztok môže zakaliť, čo sa pripisuje vehikulu. Zákal nemožno odstrániť filtráciou, nemá však vplyv na účinok lieku. Infúzny roztok sa má podávať použitím in-line filtra s mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov ≤ 0,22 µm. Po simulovanom podaní roztoku i. v. infúznou súpravou s in-line filtrom (0,22 µm) sa nepozorovali výrazné straty účinku.

Počas podávania infúzií paklitaxelu sa občas zaznamenal vznik zrazeniny, obvykle ku koncu 24-hodinovej infúzie. Aby sa znížilo riziko vzniku zrazeniny, paklitaxel sa má podať čím skôr po zriedení, pričom sa treba vyhnúť nadmernému pretrepávaniu alebo miešaniu roztoku. Počas podávania infúzie sa má roztok pravidelne kontrolovať a v prípade vzniku zrazeniny sa má infúzia prerušiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacientov DEHP uvoľnenému z PVC infúznych vakov, súprav alebo iných zdravotníckych pomôcok, zriedené roztoky paklitaxelu sa majú uchovávať vo fľašiach, ktoré neobsahujú PVC (sklo, polypropylén) alebo v plastových vakoch (polypropylén, polyolefín) a majú sa podávať použitím infúznych súprav potiahnutých polyetylénom. Použitie filtrov, ktoré obsahujú krátku prívodnú a/alebo vývodnú plastovú hadičku z PVC neviedlo k významnému uvoľňovaniu DEHP.

Likvidácia: Všetky pomôcky použité pri príprave, podávaní infúzie alebo ktoré iným spôsobom prichádzajú do kontaktu s paklitaxelom, sa majú umiestniť do vhodnej, zabezpečenej nádoby a zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytostatikami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hospira UK Limited

Queensway, Royal Leamington Spa

CV31 3RW Warwickshire

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0181/05-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 08.07.2005

Dátum posledného predĺženia: 09.08.2011 / bez časového obmedzenia

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2012