Azithromycin Sandoz 100 mg/5 ml prášok na perorálnu suspenziu - Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

plu por 1x400 mg (400 mg/20 ml) (fl. HDPE) (PE/PP inj. striek.)

Obsah dokumentu Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení registrácie lieku, ev. č. 2011/05029

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Azithromycin Sandoz 100 mg/5 ml prášok na perorálnu suspenziu

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každých 5 ml pripravenej suspenzie obsahuje 102,4 mg monohydrátu azitromycínu, čo zodpovedá 100 mg azitromycínu.

Každý 1 ml pripravenej suspenzie obsahuje 20,48 mg monohydrátu azitromycínu, čo zodpovedá 20 mg azitromycínu.

Pomocné látky:

sacharóza 3,80 g/5 ml

aspartám (E951) 0,030 g/5 ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na perorálnu suspenziu.

Biely alebo sivobiely kryštalický prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Azithromycin Sandoz prášok na perorálnu suspenziu sa indikuje na liečbu nasledujúcich infekcií vyvolaných mikroorganizmami citlivými na azitromycín (pozri časť 4.4 a 5.1):

- akútna bakteriálna sinusitída (adekvátne diagnostikovaná)

- akútny bakteriálny zápal stredného ucha (otitis media) (adekvátne diagnostikovaný)

- faryngitída, tonzilitída

- akútna exacerbácia chronickej bronchitídy (adekvátne diagnostikovaná)

- mierna až stredne závažná pneumónia získaná v komunite

- infekcie kože a mäkkých tkanív

- nekomplikovaná uretritída a cervicitída, ktorých pôvodcom je Chlamydia trachomatis

Je potrebné vziať do úvahy oficiálny pokyn na vhodné používanie antibakteriálnych látok.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí

Pri liečbe nekomplikovanej uretritídy a cervicitídy, ktorých pôvodcom je Chlamydia trachomatis sa podáva jednorazová denná dávka 1000 mg perorálne.

Pre všetky ostatné indikácie je dávka 1500 mg, ktorá sa podáva po 500 mg denne v troch za sebou nasledujúcich dňoch. Alternatívou je podanie rovnakej celkovej dávky (1500 mg) počas piatich dní, s dávkou 500 mg prvý deň a potom 250 mg druhý až piaty deň.

Na liečbu týchto pacientov sú dostupné aj iné liekové formy.

Starší pacienti

U starších pacientov sa môže použiť rovnaké dávkovanie ako u dospelých.

Deti a dospievajúci (< 18 rokov)

Celková dávka u detí vo veku 1 rok a viac je 30 mg/kg podaných ako 10 mg/kg jedenkrát denne počas troch dní alebo počas piatich dní, kde prvý deň sa podáva jednorazová dávka 10 mg/kg, potom počas nasledujúcich 4 dní sa pokračuje dávkou 5 mg/kg denne podľa tabuľky uvedenej nižšie. O použití u detí mladších ako 1 rok sú len obmedzené údaje.

Hmotnosť (kg)
3-dňová liečba
5-dňová liečba
1.-3. deň 10 mg/kg/deň
1. deň 10 mg/kg/deň
2.-5. deň 5 mg/kg/deň
Obsah fľaše
10 kg
5 ml
5 ml
2,5 ml
20 ml
12 kg
6 ml
6 ml
3 ml
20 ml

Výnimkou je dávkovanie pri liečbe faryngitídy spôsobenej Streptococcus pyogenes: účinnosť azitromycínu v liečbe faryngitídy spôsobenej Streptococcus pyogenes sa dokázala pri podávaní jednorazovej dávky 10 mg/kg alebo 20 mg/kg počas 3 dní deťom s maximálnou dennou dávkou 500 mg. Pri podávaní oboch týchto dávok sa pozoroval porovnateľný klinický účinok, hoci eradikácia baktérií bola v prípade dennej dávky 20 mg/kg signifikantnejšia.

Liekom prvej voľby pri liečbe faryngitídy spôsobenej Streptococcus pyogenes a prevencii následnej reumatickej horúčky je však penicilín.

Pacienti s poškodenou funkciou obličiek:

U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky (glomerulárna filtrácia 10-80 ml/min) (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodenou funkciou pečene:

U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.4).

Spôsob podania

Pred použitím je potrebné prášok rekonštituovať vodou tak, aby vznikla biela až sivobiela homogénna suspenzia, pozri časť 6.6. Po rekonštitúcii sa môže liek podávať pomocou PE/PP injekčnej striekačky na perorálne použitie.

Horkej chuti v ústach, ktorá vznikne po užití suspenzie, sa dá zabrániť vypitím ovocného džúsu priamo po prehltnutí lieku. Azithromycin Sandoz sa má podať ako jednorazová denná dávka. Suspenzia sa môže užiť spolu s jedlom.

4.3 Kontraindikácie

Použitie lieku je kontraindikované u pacientov s precitlivenosťou na azitromycín, erytromycín, ktorékoľvek makrolidové alebo ketolidové antibiotikum alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a špeciálne opatrenia pri používaní

Tak ako pri erytromycíne a iných makrolidoch, boli hlásené zriedkavé závažné alergické reakcie zahŕňajúce angioedém a anafylaxiu (zriedkavo fatálne). Niektoré z týchto reakcií na azitromycín vyústili do opakujúcich sa príznakov a vyžadovali dlhšie obdobie pozorovania a liečby.

Keďže hlavnou cestou eliminácie azitromycínu je pečeň, azitromycín sa má užívať s opatrnosťou u pacientov so závažným ochorením pečene. Pri užívaní azitromycínu boli hlásené prípady fulminantnej hepatitídy potenciálne vedúcej k život ohrozujúcemu zlyhávaniu pečene (pozri časť 4.8). Niektorí pacienti mohli mať už existujúce ochorenie pečene alebo mohli užívať iné hepatotoxické lieky. V prípadoch, kedy sa objavia znaky a príznaky poruchy funkcie pečene ako je náhla telesná slabosť spojená so žltačkou, tmavo sfarbený moč, náchylnosť na krvácanie alebo hepatálna encefalopatia, sa majú okamžite vykonať testy/vyšetrenia na zistenie funkcie pečene. Užívanie azitromycínu sa má ukončiť, ak dôjde k poruche funkcie pečene.

U pacientov užívajúcich deriváty ergotamínu vyvolalo súbežné užívanie niektorých makrolidových antibiotík k ergotizmus. Neexistujú údaje týkajúce sa možných interakcií medzi derivátmi ergotamínu a azitromycínom. Avšak vzhľadom na teoretickú možnosť ergotizmu sa azitromycín a deriváty ergotamínu nemajú podávať súbežne (pozri časť 4.5).

Tak ako pri iných antibiotikových preparátoch, odporúča sa sledovať príznaky superinfekcie vyvolanej necitlivými mikroorganizmami, vrátane húb.

Hnačka spojená s Clostridium difficile (Clostridium difficile associated diarrhoea, CDAD) bola hlásená pri užívaní takmer všetkých antibakteriálnych liečiv, vrátane azitromycínu, s rôznym stupňom závažnosti od miernej hnačky až po smrteľnú kolitídu. Liečba antibakteriálnymi liečivami mení fyziologickú flóru v hrubom čreve, čo vedie k nadmernému rastu C. difficile.

C. difficile produkuje toxíny A a B, ktoré prispievajú k rozvoju CDAD. Kmene C. difficile, ktoré produkujú hypertoxín, spôsobujú zvýšenú morbiditu a mortalitu, pretože takéto infekcie nemusia reagovať na antimikrobiálnu liečbu a môžu si vyžadovaťkolektómiu. U všetkých pacientov, u ktorých sa vyskytuje hnačka po užití antibiotika, sa musí vziať do úvahy CDAD.Keďže podľa hlásení sa CDAD objavuje počas dvoch mesiacov po podaní antimikrobiálnych liečiv, je potrebná dôkladná lekárska anamnéza.

U pacientov so závažným poškodením obličiek (glomerulárna filtrácia < 10 ml/min) sa pozorovalo 33% zvýšenie systémovej expozície azitromycínom (pozri časť 5.2).

Počas liečby inými makrolidmi sa pozorovalo predĺženie repolarizácie srdca a QT intervalu zvyšujúce riziko vzniku srdcovej arytmie a torsades de pointes. Podobný účinok azitromycínu nemožno úplne vylúčiť u pacientov so zvýšeným rizikom predĺženej repolarizácie srdca (pozri časť 4.8). Preto sa vyžaduje opatrnosť pri liečbe pacientov:

  • s kongenitálnym alebo zdokumentovaným získaným predĺžením QT intervalu.

  • súbežne užívajúcich lieky s inými liečivami, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká triedy IA a III, cisaprid a terfenadín.

  • s poruchami elektrolytovej rovnováhy, zvlášť v prípadoch hypokaliémie a hypomagneziémie.

  • s klinicky relevantnou bradykardiou, srdcovou arytmiou a závažnou srdcovou insuficienciou.

U pacientov liečených azitromycínom sa hlásili zhoršenia príznakov myasténie gravis a nový nástup myastenického syndrómu (pozri časť 4.8).

Bezpečnosť a účinnosť pri prevencii alebo liečbe infekcií vyvolaných MAC (Mycobacterium avium complex) u detí nebola stanovená.

Pred predpísaním azitromycínu je potrebné zvážiť nasledujúce informácie:

Azithromycin Sandoz prášok na perorálnu suspenziu nie je vhodný na liečbu závažných infekcií, kde je urýchlene potrebná vysoká koncentrácia antibiotika v krvi.

Azitromycín nie je liekom prvej voľby pri empirickej liečbe infekcií v oblastiach, kde je prevalencia rezistentných izolátov 10% alebo vyššia (pozri časť 5.1).

V oblastiach s vysokým výskytom rezistencie voči erytromycínu A je obzvlášť dôležité vziať do úvahy vývoj citlivosti na azitromycín a iné antibiotiká.

Tak ako pri iných makrolidoch, sa v niektorých európskych krajinách zaznamenal vysoký výskyt rezistencie Streptococcus pneumoniae (> 30%) voči azitromycínu (pozri časť 5.1). Toto sa má vziať do úvahy pri liečbe infekcií vyvolaných Streptococcus pneumoniae.

Faryngitída/tonzilitída

Azitromycin nie je liekom prvej voľby v liečbe faryngitídy a tonzilitídy vyvolanej Streptococcus pyogenes. Pre tieto prípady a na profylaxiu akútnej reumatickej horúčky je liekom prvej voľby penicilín.

Sinusitída

Azitromycin zvyčajne nie je liekom prvej voľby v liečbe sinusitídy.

Akútny zápal stredného ucha

Azitromycín zvyčajne nie je liekom prvej voľby v liečbe akútneho zápalu stredného ucha.

Infekcie kože a mäkkých tkanív

Hlavné kauzálne agens infekcií mäkkých tkanív, Staphylococcus aureus, je často rezistentné voči azitromycínu. Preto pred liečbou infekcií mäkkých tkanív azitromycínom sa má zvážiť test citlivosti.

Infikované popáleniny

Azitromycín nie je indikovaný na liečbu infikovaných popálenín.

Pohlavne prenosné ochorenia

V prípade pohlavne prenosných chorôb sa má vylúčiť súbežná infekcia spôsobená T. pallidum.

Neurologické a psychické ochorenia

Azitromycín sa má podávať s opatrnosťou pacientom s neurologickými alebo psychickými poruchami.

Upozornenie pre pacientov s cukrovkou: 5 ml rekonštituovanej suspenzie obsahuje 3,81 sacharózy.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami fruktózovej intolerancie, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo sacharózo-izomaltázovej insuficiencie nemajú užívať tento liek, pretože obsahuje sacharózu.

Azithromycin Sandoz obsahuje aspartám, ktorý je zdrojom fenylalanínu. Môže byť nebezpečný pre ľudí s fenylketonúriou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antacidá

Vo farmakokinetickej štúdii skúmajúcej účinky súbežného podávania antacíd a azitromycínu sa nepozoroval žiadny účinok na celkovú biologickú dostupnosť, aj keď sa maximálne sérové koncentrácie znížili približne o 25%. Azitromycín sa musí užívaťaspoň 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po podaní antacíd.

Cetirizín

U zdravých dobrovoľníkov neviedlo súbežné podávanie azitromycínu s 20 mg cetirizínu v rovnovážnom stave počas 5-dňovej liečby k žiadnej farmakokinetickej interakcii a významným zmenám QT intervalu.

Didanozín (dideoxyinozín)

Nezdá sa, že by súbežné podávanie 1200 mg azitromycínu/deň so 400 mg didanozínom/deň u 6 HIV- pozitívnych jedincov v porovnaní s placebom ovplyvňovalo farmakokinetiku didanozínu v rovnovážnom stave.

Digoxín

Podľa hlásení niektoré makrolidové antibiotiká u niektorých pacientov zhoršujú mikrobiálny metabolizmus digoxínu v čreve. U pacientov súbežne užívajúcich azitromycín, čo je azalidové antibiotikum, s digoxínom sa má vziať do úvahy možnosť zvýšenia hladín digoxínu.

Zidovudín

Jednorazové dávky 1000 mg azitromycínu a viacnásobné dávky 1200 mg alebo 600 mg azitromycínu mali len malý vplyv na farmakokinetiku v plazme alebo na vylučovanie zidovudínu alebo jeho glukuronidového metabolitu močom. Podanie azitromycínu však zvýšilo koncentrácie fosforylovaného zidovudínu, klinicky aktívneho metabolitu, v mononukleárnych bunkách periférnej krvi. Klinický význam tohto zistenia nie je objasnený, ale môže byť prínosom pre pacientov.

Azitromycín výrazne neinteraguje so systémom cytochrómu P450 v pečeni. Nepredpokladá sa, že by dochádzalo k farmakokinetickým liekovým interakciám, ako sa pozorovalo pri erytromycíne a iných makrolidoch. Indukcia cytochrómom P450 v pečeni alebo inaktivácia prostredníctvom komplexu metabolitov cytochrómu pri azitromycíne nevyskytuje.

Deriváty ergotamínu

Z dôvodu teoretickej možnosti ergotizmu sa súbežné užívanie azitromycínu s derivátmi ergotamínu neodporúča (pozri časť 4.4).

Uskutočnili sa farmakokinetické štúdie medzi azitromycínom a nasledujúcimi liečivami, o ktorých je známe, že sú vo významnej miere metabolizované cytochrómom P450.

Astemizol, alfentanil

Nie sú známe žiadne údaje týkajúce sa interakcií s astemizolom alebo alfentanilom. Pri súbežnom užívaní týchto liečiv s azitromycínom je potrebná opatrnosť vzhľadom na známe zosilnenie ich účinku pri súbežnom užívaní s makrolidovým antibiotikom erytromycínom.

Atorvastatín

Súbežné podávanie atorvastatínu (10 mg denne) a azitromycínu (500 mg denne) nemenilo plazmatické koncentrácie atorvastatínu (na základe stanovenia inhibície HMG CoA-reduktázy).

Karbamazepín

Vo farmakokinetickej štúdii interakcií so zdravými dobrovoľníkmi sa u pacientov užívajúcich súbežne azitromycín nepozoroval významný účinok na plazmatické hladiny karbamazepínu alebo jeho aktívneho metabolitu.

Cisaprid

Cisaprid sa metabolizuje v pečeni enzýmom CYP3A4. Pretože makrolidy inhibujú tento enzým, súbežné užívanie s cisapridom môže spôsobiť predĺženie QT intervalu, ventrikulárnu arytmiu a torsades de pointes.

Cimetidín

Vo farmakokinetickej štúdii skúmajúcej účinky jednorazovej dávky cimetidínu , podávaného 2 hodiny pred podaním azitromycínu, na farmakokinetiku azitromycínu sa nezistila žiadna zmena vo farmakokinetike azitromycínu.

Perorálne antikoagulanciá kumarínového typu

Vo farmakokinetickej štúdií interakcií azitromycín neovplyvňoval antikoagulačný účinok jednorazovej 15 mg dávky warfarínu podávanej zdravým dobrovoľníkom. V období po uvedení lieku na trh sa po súbežnom užívaní azitromycínu a perorálnych antikoagulancií kumarínového typu hlásilo zosilnenie antikoagulácie. Aj keď sa kauzálna súvislosť nepreukázala, má sa zvážiť frekvencia sledovania protrombínového času v prípade, kedy azitromycín užívajú pacienti, ktorí užívajú perorálne antikoagulanciá kumarínového typu.

Cyklosporín

Vo farmakokinetickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi, ktorým sa perorálne podávala dávka 500 mg azitromycínu/deň počas 3 dní a následne perorálne jednorazová dávka 10 mg cyklosporínu/kg sa zistilo, že Cmax a AUC0-5 cyklosporínu boli výrazne zvýšené. Preto sa má postupovať s opatrnosťou pred zvažovaním súbežného podávania týchto liečiv. Ak je súbežné podanie týchto liečiv nevyhnutné, hladiny cyklosporínu sa majú sledovať a v prípade potreby sa má dávka upraviť.

Efavirenz

Súbežné podávanie jednorazovej dávky 600 mg azitromycínu a 400 mg efavirenzu denne počas 7 dní neviedlo ku klinicky významným farmakokinetickým interakciám.

Flukonazol

Súbežné podávanie jednorazovej dávky 1200 mg azitromycínu neovplyvnilo farmakokinetiku jednorazovej dávky 800 mg flukonazolu. Celková expozícia a polčas azitromycínu sa nezmenili po súbežnom podaní s flukonazolom, avšak pozoroval sa klinicky nevýznamý pokles Cmax (18%).

Indinavir

Súbežné podávanie jednorazovej dávky 1200 mg azitromycínu nemalo štatisticky významný účinok na farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávke 800 mg trikrát denne počas 5 dní.

Metylprednizolón

Vo farmakokinetickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmiazitromycín nemal významný účinok na farmakokinetiku metylprednizolónu.

Midazolam

U zdravých dobrovoľníkov súbežné podávanie 500 mg azitromycínu/deň počas 3 dní nespôsobilo klinicky významné zmeny vo farmakokinetike a farmakodynamike midazolamu podaného v jednorazovej dávke 15 mg.

Nelfinavir

Súbežné podávanie azitromycínu (1200 mg) a nelfinaviru v rovnovážnom stave (750 mg trikrát denne) viedlo k zvýšeniu koncentrácií azitromycínu. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné nežiaduce účinky a nevyžaduje sa úprava dávkovania.

Rifabutín

Súbežné podávanie azitromycínu a rifabutínu neovplyvnilo sérové koncentrácie žiadneho z liečiv. U pacientov súbežne liečených azitromycínom a rifabutínom sa pozorovala neutropénia. I keď sa neutropénia spájala s užívaním rifabutínu, nebola zistená kauzálna súvislosť s užívaním kombinácie s azitromycínom (pozri časť 4.8).

Sildenafil

U zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia sa nepreukázal účinok azitromycínu (500 mg počas 3 dní) na AUC a Cmax sildenafilu alebo jeho hlavného cirkulujúceho metabolitu.

Terfenadín

V farmakokinetických štúdiách sa hlásilo, že medzi azitromycínom a terfenadínom nedochádza k interakcii. Boli hlásené zriedkavé prípady, kde sa možnosť takejto interakcie nedala úplne vylúčiť, avšak nepreukázalo sa, že k takejto interakcii došlo.

Teofylín

Pri súbežnom podávaní azitromycínu s teofylínom zdravým dobrovoľníkom sa nepreukázala klinicky významná farmakokinetická interakcia. Keďže boli hlásené interakcie iných makrolidov s teofylínom, odporúča sa venovať zvýšenú pozornosť znakom, ktoré poukazujú na zvýšenie hladín teofylínu.

Triazolam

U 14 zdravých dobrovoľníkov nemalo súbežné podávanie 500 mg azitromycínu v prvý deň a 250 mg na druhý deň spolu s 0,125 mg triazolamu na druhý deň významný účinok na ktorúkoľvek farmakokinetickú premennú triazolamu v porovnaní s triazolamom a placebom.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Súbežné podávanie trimetoprimu/sulfametoxazolu DS (160 mg/800 mg) počas 7 dní a azitromycínu v dávke 1200 mg na 7.deň nemalo klinicky významný účinok na maximálne koncentrácie, celkovú expozíciu alebo vylučovanie trimetoprimu ani sulfametoxazolu močom. Sérové koncentrácie azitromycínu boli podobné koncentráciám zisteným v štúdiách.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii adekvátne údaje o používaní Azithromycinu Sandoz u gravidných žien. V štúdiách reprodukčnej toxicity u zvierat sa zistilo, že azitromycín prechádza cez placentu, ale nepozorovali sa žiadne teratogénne účinky (pozri časť 5.3). Bezpečnosť azitromycínu pri užívaní tohto liečiva počas gravidity sa nepotvrdila. Preto sa Azithromycin Sandoz má používať počas gravidity, len ak je to nevyhnutné.

Azitromycín prechádza do materského mlieka. Pretože nie je známe, či azitromycín môže mať nežiaduce účinky na dojčené dieťa, dojčenie sa má počas liečby Azithromycinom Sandoz prerušiť. U dojčeného dieťaťa sa okrem iného môže vyskytnúť hnačka, mykotická infekcia mukóznej membrány, ako aj senzibilizácia. Počas liečby a dva dni po ukončení liečby sa odporúča materské mlieko zlikvidovať. Potom je možné v dojčení pokračovať.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval, že azitromycín môže mať vplyv na schopnosť pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vykonávaní týchto činností sa má vziať do úvahy výskyt nežiaducich účinkov ako sú závraty a kŕče.

4.8 Nežiaduce účinky

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce účinky identifikované počas klinickej skúsenosti a po uvedení lieku na trh podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Nežiaduce účinky identifikované po uvedení lieku na trh sú uvedené kurzívou. Frekvencie v rámci skupín sú definované použitím nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10);, menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce reakcie možno alebo pravdepodobne spojené s azitromycínom na základe skúsenosti z klinickej štúdie a po uvedení lieku na trh.

Trieda orgánových systémov
Frekvencia
Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy
Menej časté
Kandidóza, kandidóza v ústach, vaginálna infekcia
Neznáme
Pseudomembranózna kolitída (pozri časť 4.4)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté
Znížený počet lymfocytov, zvýšený počet eozinofilov
Menej časté
Leukopénia, neutropénia
Zriedkavé
Trombocytopénia, hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému
Menej časté
Angioedém, precitlivenosť
Neznáme
Anafylaktická reakcia (pozri časť 4.4)
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté
Anorexia
Psychické poruchy
Menej časté
Nervozita
Zriedkavé
Agitovanosť, depersonalizácia
Neznáme
Agresivita, úzkosť
Poruchy nervového systému
Časté
Závrat, bolesť hlavy, parestézia, dysgeúzia
Menej časté
Hypoestézia, somnolencia, insomnia
Neznáme
Synkopa, konvulzie, psychomotorická hyperaktivita, anosmia, ageúzia, parosmia, myasténia gravis (pozri časť 4.4)
Poruchy oka
Časté
Poruchy zraku
Poruchy ucha a labyrintu
Časté
Hluchota
Menej časté
Poruchy sluchu, tinitus
Zriedkavé
Vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté
Palpitácie
Neznáme
Torsades de pointes (pozri časť 4.4), arytmia (pozri časť 4.4) vrátane ventrikulárnej tachykardie, predĺžený QT interval na zázname elektrokardiogramu (pozri časť 4.4)
Poruchy ciev
Neznáme
Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté
Hnačka, abdominálna bolesť, nauzea, plynatosť
Časté
Vracanie, dyspepsia
Menej časté
Gastritída, zápcha
Neznáme
Pankreatitída, zmena farby jazyka
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté
Hepatitída, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina bilirubínu v krvi
Zriedkavé
Abnormálna funkcia pečene
Neznáme
Zlyhávanie pečene (pozri časť 4.4)*, fulminantná hepatitída, nekróza pečene, cholestatická žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté
Vyrážka, pruritus
Menej časté
Stevensov-Johnsonov syndróm, fotosenzitívna reakcia, urtikária
Neznáme
Toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté
Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté
Zvýšená hladina močoviny v krvi
Zriedkavé
Akútne zlyhávanie obličiek, intersticiálna nefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté
Únava
Menej časté
Bolesť v hrudníku, edém, malátnosť, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté
Zvýšená hladina bikarbonátu v krvi
Menej časté
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi, abnormálna hladina draslíka v krvi

* ktoré zriedkavo viedli k úmrtiu

4.9 Predávkovanie

Nežiaduce reakcie zaznamenané pri dávkach vyšších ako sú odporúčané boli podobné ako pri normálnych dávkach. V prípade predávkovania sú indikované všeobecné symptomatické a podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriálne liečivá na systémové použitie, makrolidy, azitromycín, ATC kód: J01FA10

Mechanizmus účinku:

Azitromycín patrí medzi azalidy, podtriedy makrolidových antibiotík. Väzbou na ribozomálnu podjednotku 50S azitromycín inhibuje translokáciu peptidových reťazcov z jedného miesta ribozómu na druhé, čím dochádza v citlivých organizmoch k zabráneniu syntézy bielkovín závislej od RNA.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah (FK/FD)

Hlavným FK/FD parametrom najlepšie charakterizujúcim účinnosť azitromycínu je pomer AUC/MIC.

Mechanizmus rezistencie:

Rezistancia voči azitromycínu môže byť vrodená alebo získaná. Existujú tri základné mechanizmy vzniku bakteriálnej rezistencie: zmena cieľového miesta, ovplyvnenie transportu antibiotika a modifikácia antibiotika.

Úplná skrížená rezistencia existuje medzi Streptococcus pneumoniae, betahemolytickými streptokokmi skupiny A, Enterococcus faecalis a Staphylococcus aureus, vrátane S. aureus rezistentného voči meticilínu (MRSA) a to voči erytromycínu, azitromycínu, ostatným makrolidom a linkozamidom.

Hraničné hodnoty citlivosti:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Európsky výbor pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti)

Patogény
citlivý (mg/l)
rezistentný (mg/l)
Staphylococcus spp.
£ 1
> 2
Streptococcus spp. (skupiny A, B, C, G)
£ 0,25
> 0,5
Streptococcus pneumoniae
£ 0,25
> 0,5
Haemophilus influenzae
£ 0,125
> 4
Moraxella catarrhalis
£ 0,5
> 0,5
Neisseria gonorrhoeae
£ 0,25
> 0,5

Citlivosť:

Výskyt získanej rezistencie môže kolísať v závislosti od geografickej polohy a času pre vybrané druhy a lokálne informácie o rezistencii sú potrebné obzvlášť pri liečbe závažných infekcií. Ak je lokálny výskyt rezistencie taký, že prospešnosť liečiva je prinajmenšom u niektorých typov infekcií sporná, je potrebné sa poradiť s odborníkom.

Patogény, u ktorých môže byť problémom rezistencia: prevalencia rezistencie je rovná alebo vyššia ako 10% aspoň v jednej krajine Európskej únie.

Tabuľka citlivosti

Bežne citlivé druhy
Aeróbne gram-negatívne mikroorganizmy
Haemophilus influenzae*
Moraxella catarrhalis*
Iné mikroorganizmy
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycobacterium avium
Mycoplasma pneumoniae*
Druhy, pri ktorých môže byť problémom získaná rezistencia
Aeróbne gram-pozitívne mikroorganizmy
Staphylococcus aureus*
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Iné mikroorganizmy
Ureaplasma urealyticum
Inherentne rezistentné organizmy
Aeróbne gram-pozitívne mikroorganizmy
Staphylococcus aureus - kmene rezistentné voči meticilínu a erytromycínu
Streptococcus pneumoniae - kmene rezistentné voči penicilínu
Aeróbne gram-negatívne mikroorganizmy
Escherichia coli
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella spp.
Anaeróbne gram-negatívne mikroorganizmy
Skupina Bacteroides fragilis

* klinická účinnosť sa demonštrovala na citlivých izolovaných organizmoch v rámci schválených klinických indikácií.

5.2 Farmokokinetické vlastnosti

Absorbcia

Po perorálnom podaní je biologická dostupnosť azitromycínu asi 37%. Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú 2-3 hodiny po podaní lieku.

Distribúcia

Po perorálnom podaní sa azitromycín distribuuje do celého tela. Farmakokinetické štúdie ukázali zreteľne vyššie hladiny azitromycínu v tkanivách ako v plazme (až do 50 násobku maximálnej koncentrácie pozorovanej v plazme). Tento fakt poukazuje na to, že liečivo sa v značnom množstve viaže v tkanivách.

Po podaní jednorazovej dávky 500 mg sú koncentrácie v infikovaných tkanivách ako sú pľúca, mandle a prostata vyššie ako MRC 90 pre najčastejšie sa vyskytujúce patogénny.

Väzba azitromycínu na bielkoviny v sére je variabilná a v závislosti od sérovej koncentrácie sa pohybuje od 52% pri 0,05 mg/l do 12% pri 0,5 mg/l. Rovnovážny stav distribučného objemu je 31,1 l/kg.

Eliminácia

Terminálny plazmatický polčas eliminácie je približne rovnaký ako polčas tkanivovej deplécie v rozmedzí od 2 do 4 dní. Približne 12% intravenózne podanej dávky azitromycínu sa vylúči v nezmenenej forme močom v priebehu 3 dní. Vysoké koncentrácie nezmeneného azitromycínu sa našli v žlči ľudí. Zistilo sa tu tiež desať metabolitov (vznikli N- a O- demetyláciou, hydroxyláciou dezozamínového a aglykónového kruhu a štiepením konjugátu kladinózy). Porovnanie HPLC a mikrobiálnych metód naznačuje, že metabolity sú mikrobiologicky inaktívne.

Vysoké koncentrácie azitromycínu sa našli vo fagocytoch na zvieracích modeloch. Taktiež sa zistilo, že počas aktívnej fagocytózy sa uvoľňujú vyššie koncentrácie azitromycínu ako počas inaktívnej fagocytózy. Na zvieracích modeloch sa ukázalo, že tento proces prispieva ku kumulácii azitromycínu v infikovanom tkanive.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Nedostatočnosť obličiek

U jedincov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia 10-80 ml/min) sa po podaní jednorazovej perorálnej dávky 1 g azitromycínu zvýšila priemerná Cmax o 5,1% a AUC0-120 o 4,2 % v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek (GFR > 80 ml/min). U jedincov so závažným poškodením funkcie obličiek sa zvýšila priemerná Cmax o 61% a AUC 0-120 o 33% v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek.

Nedostatočnosť pečene

U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene nedochádza k výraznej zmene sérovej farmakokinetiky azitromycínu v porovnaní s normálnou funkciou pečene. U týchto pacientov sa zvýšené vylučovanie azitromycínu močom zdá byť kompenzáciou zníženého vylučovania pečeňou.

Starší pacienti

Farmakokinetika azitromycínu u starších mužov bola podobná ako u mladších dospelých. U starších žien sa síce pozorovali vyššie maximálne koncentrácie (zvýšené o 30-50%), nevyskytla sa však žiadna významná akumulácia.

Dojčatá, batoľatá, deti a dospievajúci

Farmakokinetika sa zisťovala u detí vo veku od 4 mesiacov do 15 rokov, ktoré užívali kapsuly, granulát alebo suspenziu. Pri dávkovaní azitromycínu 10 mg/kg prvý deň, následne 5 mg/kg druhý až piaty deň, sa pozorovali mierne nižšie hodnoty Cmax ako u dospelých (224 μg/l u detí vo veku 0,6-5 rokov a po troch dňoch dávkovania a 383 μg/l u detí vo veku 6-15 rokov). Hodnota t1/2 (36 hodín) u starších detí bola v rámci rozmedzia očakávaného u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách, pri ktorých sa použili dávky dosahujúce až 40 násobok klinických terapeutických dávok sa zistilo, že azitromycín spôsobuje reverzibilnú fosfolipidózu, ktorá však nebola spojená s toxikologickými dôsledkami. Význam tohto zistenia pre ľudí užívajúcich azitromycín v súlade s odporúčaniami nie je známy.

V elektrofyziologických štúdiách sa zistilo, že azitromycín predlžuje QT interval.

Mutagénny potenciál:

Na in vivo a in vitro testovacích modeloch sa nedokázal potenciál pre vznik genetických a chromozómových mutácií.

Reprodukčná toxicita:

V štúdiách embryotoxicity na myšiach a potkanoch sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky. U potkanov viedli dávky azitromycínu 100 a 200 mg/kg telesnej hmotnosti/deň k miernemu spomaleniu fetálnej osifikácie a k prírastku hmotnosti matky. V peri-/postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozorovalo mierne oneskorenie fyzického rozvoja a reflexného správania pri podávaní azitromycínu v dávke 50 mg/kg/deň a viac.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sacharóza

Xantánová guma

Hyprolóza

Fosforečnan sodný bezvodý

Koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551)

Aspartám (E951)

Smotanovo-karamelová príchuť

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená fľaša so suchým práškom: 36 mesiacov.

Rekonštituovaná suspenzia: 10 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorená fľaša: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Rekonštituovaná suspenzia: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaše s PP/ PE uzáverom s poistným krúžkom.

PE/PP dávkovacia striekačka (10 ml), kalibrovaná po 0,25 ml.

Obsah fľaše po rekonštitúcii: 20 ml (400 mg).

Priložená je tiež plastová dávkovacia striekačka (10 ml) kalibrovaná po 0,25 ml.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava suspenzie:

Fľašu s práškom pretrepte tak, aby bol práškový obsah voľne sypký. K prášku pridajte 10 ml čistenej vody.

Trepte tak dlho, až vznikne biela až sivobiela homogénna suspenzia. Liek sa podáva tak, že striekačkový adaptér sa umiestni do hrdla fľaše a uzáver sa otvorí.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0181/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17.5.2007

Dátum posledného predĺženia: bez časového obmedzenia

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2012