Paclimedac 6 mg/ml infúzny koncentrát - Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

con inf 10x16,7 ml/100 mg (liek.inj.skl.)

Obsah dokumentu Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Paclimedac 6 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.

Jedna 5 ml injekčná liekovka obsahuje 30 mg paklitaxelu.

Jedna 16,7 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg paklitaxelu.

Jedna 50 ml injekčná liekovka obsahuje 300 mg paklitaxelu.

Pomocné látky:

Ricínoleoylmakrogol-glycerol 527 mg/ml

Bezvodý etanol 395 mg/ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Paclimedac je číry, bezfarebný až svetložltý viskózny roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm vaječníkov:Pri primárnej liečbe karcinómu vaječníkov je paklitaxel indikovaný v kombinácii s cisplatinou u pacientok s pokročilým ochorením alebo so zvyškovým nádorom (> 1 cm) po laparotómii.

Pri sekundárnej liečbe karcinómu vaječníkov je paklitaxel indikovaný na liečbu metastázujúceho karcinómu vaječníkov po zlyhaní štandardnej liečby preparátmi obsahujúcimi platinu.

Karcinóm prsníka: Ako adjuvantná liečba je paklitaxel indikovaný na liečbu karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami po liečbe antracyklínom a cyklofosfamidom (AC). Adjuvantná liečba paklitaxelom sa má zvážiť ako alternatíva predĺženej liečby AC.

Paklitaxel je indikovaný na iniciálnu liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu prsníka buď v kombinácii s antracyklínom u pacientok, pre ktoré je vhodná liečba antracyklínom, alebo v kombinácii s trastuzumabom u pacientok s nadmernou expresiou HER-2 na úrovni 3+ zistenou imunohistochemickými metódami, a u pacientok, pre ktoré liečba antracyklínom nie je vhodná (pozri časti 4.4 a 5.1).

Paklitaxel v monoterapii je indikovaný na liečbu metastázujúceho karcinómu prsníka u pacientok, u ktorých zlyhala štandardná liečba antracyklínom, alebo pre ktoré nie je liečba antracyklínom vhodná.

Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc: Paklitaxel v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (non-small-cell lung cancer, NSCLC) u pacientov, ktorí nie sú vhodnými kandidátmi pre potenciálne liečebný chirurgický zákrok a/alebo rádioterapiu.

Kaposiho sarkóm (KS) súvisiaci s AIDS: Paklitaxel je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým KS súvisiacim s AIDS, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba lipozomálnymi antracyklínmi.

Údaje podporujúce účinnosť v tejto indikácii sú limitované -,pozri prehľad príslušných štúdií v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pred liečbou paklitaxelom je nevyhnutné všetkých pacientov najprv premedikovať kortikosteroidmi, antihistaminikami a H2-antagonistami, napríklad:

Liek
Dávka
Podávanie pred paklitaxelom
dexametazón
20 mg p. o.* alebo i. v.
p. o.: približne 12 a 6 h alebo
i. v.: 30 - 60 min
difenhydramín**
50 mg i. v.
30 - 60 min
cimetidín
300 mg i. v.
30 - 60 min
alebo
ranitidín
50 mg i. v.
30 - 60 min

* 8 až 20 mg u pacientov s KS

** ekvivalentné antihistaminikum (napríklad chlórfenamín)

Paklitaxel sa má podávať cez „in-line“ filter s mikroporéznou membránou £ 0,22 mm (pozri časť 6.6).

Primárna liečba karcinómu vaječníkov:

Aj keď sa skúmajú iné dávkovacie režimy, odporúča sa kombinácia paklitaxelu s cisplatinou. V závislosti od dĺžky infúzie sa odporúčajú dve dávky paklitaxelu: paklitaxel 175 mg/m2, podáva sa i. v. počas 3 hodín, po ňom nasleduje cisplatina 75 mg/m2 v 3-týždenných intervaloch; alebo paklitaxel 135 mg/m2 formou 24-hodinovej infúzie, po nej nasleduje cisplatina 75 mg/m2 s 3-týždenným intervalom medzi liečebnými cyklami (pozri časť 5.1).

Sekundárna liečba karcinómu vaječníkov:

Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2, podáva sa počas 3 hodín s 3-týždenným intervalom medzi liečebnými cyklami.

Adjuvantná chemoterapia karcinómu prsníka:

Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2, podáva sa počas 3 hodín s 3-týždenným intervalom, počas 4 liečebných cyklov po liečbe AC.

Primárna liečba karcinómu prsníka:

Ak sa paklitaxel použije v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m2), paklitaxel sa má podať 24 hodín po doxorubicíne. Odporúčaná dávka paklitaxelu je 220 mg/m2, podáva sa intravenózne počas 3 hodín s 3-týždenným intervalom medzi liečebnými cyklami (pozri časti 4.5 a 5.1). Pri kombinácii s trastuzumabom je odporúčaná dávka paklitaxelu 175 mg/m2, podáva sa intravenózne počas 3 hodín s 3-týždenným intervalom medzi liečebnými cyklami (pozri časť 5.1). Pri kombinácii s trastuzumabom sa infúzia paklitaxelu môže podať deň po prvej dávke trastuzumabu alebo hneď po ďalšej dávke trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre tolerovaná (podrobné informácie o dávkovaní, pozri súhrn charakteristických vlastností trastuzumabu).

Sekundárna liečba karcinómu prsníka:

Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2, podáva sa počas 3 hodín s 3-týždenným intervalom medzi liečebnými cyklami.

Liečba NSCLC:

Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2, podáva sa počas 3 hodín, po ňom nasleduje cisplatina 80 mg/m2 s 3-týždenným intervalom medzi liečebnými cyklami.

Liečba KS súvisiaceho s AIDS:

Odporúčaná dávka paklitaxelu je 100 mg/m2, podáva sa formou 3-hodinovej intravenóznej infúzie každé dva týždne.

Ďalšie dávky paklitaxelu sa majú podávať podľa tolerancie u jednotlivých pacientov.

Podávanie paklitaxelu sa nemá zopakovať, pokiaľ počet neutrofilov nebude ³ 1,5 x 109/l (³ 1 x 109/l u pacientov s KS) a počet trombocytov nebude ³ 100 x 109/l (³ 75 x 109/l u pacientov s KS). Ak sa u pacientov rozvinie závažná neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 109/l počas 7 alebo viac dní) alebo závažná periférna neuropatia, dávkovanie v nasledujúcich liečebných cykloch sa má znížiť o 20 % (25 % u pacientov s KS) (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie pečene: Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene sa nemajú liečiť paklitaxelom.

Použitie u detí a dospievajúcich: Vzhľadom na nedostatok informácií o bezpečnosti a účinnosti sa použitie paklitaxelu u detí a dospievajúcich do 18 rokov neodporúča.

4.3 Kontraindikácie

Paklitaxel je kontraindikovaný u pacientov so závažnou precitlivenosťou na paklitaxel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, najmä ricínoleoylmakrogol-glycerol (pozri časť 4.4).

Paklitaxel je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.6) a nemá sa používať u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov < 1,5 x 109/l (< 1 x 109/l u pacientov s KS).

U pacientov s KS je paklitaxel kontraindikovaný aj vtedy, ak sa u nich vyskytujú súbežné, závažné, nezvládnuteľné infekcie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Paklitaxel sa má podávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním cytostatík. Vzhľadom na možnosť výskytu závažných reakcií z precitlivenosti má byť k dispozícii príslušné podporné vybavenie na núdzovú liečbu.

Pred liečbou paklitaxelom je potrebné pacientov najprv premedikovať kortikosteroidmi, antihistaminikami a H2-antagonistami (pozri časť 4.2).

Ak sa paklitaxel používa v kombinácii, má sa podávať pred cisplatinou (pozri časť 4.5).

Závažné reakcie z precitlivenosti, charakterizované dyspnoe a hypotenziou vyžadujúcimi liečbu, angioedémom a generalizovanou žihľavkou sa vyskytli u < 1 % pacientov liečených paklitaxelom po adekvátnej premedikácii. Tieto reakcie sú pravdepodobne sprostredkované histamínom. Pri prvých príznakoch závažných reakcií z precitlivenosti sa má infúzia paklitaxelu okamžite ukončiť. Má sa začať symptomatická liečba a pacient sa už nemá znova liečiť paklitaxelom.

Myelosupresia (hlavne neutropénia) predstavuje toxický prejav limitujúci dávku. Počas liečby paklitaxelom sa má často monitorovať krvný obraz. Pacient sa nemá liečiť, kým počet neutrofilov nebude ³ 1,5 x 109/l (³ 1 x 109/l u pacientov s KS) a počet trombocytov nebude ³ 100 x 109/l (³ 75 x 109/l u pacientov s KS). V klinickej štúdii s KS sa väčšine pacientov podával faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF).

Závažné poruchy konduktivity srdca sa po liečbe paklitaxelom v monoterapii pozorovali zriedkavo. Ak sa u pacientov počas liečby paklitaxelom rozvinú jednoznačné poruchy konduktivity srdca, má sa začať vhodná liečba a počas nasledujúcej liečby paklitaxelom sa má nepretržite monitorovať funkcia srdca. Počas podávania paklitaxelu sa pozorovala hypotenzia, hypertenzia a bradykardia; pacienti sú obvykle asymptomatickí a vo všeobecnosti nevyžadujú žiadnu liečbu. Odporúča sa časté monitorovanie životných funkcií, najmä počas prvej hodiny infúzie paklitaxelu. Závažné kardiovaskulárne príhody sa častejšie pozorovali u pacientov s NSCLC než u pacientok s karcinómom prsníka alebo vaječníkov. V klinickej štúdii AIDS-KS sa v súvislosti s paklitaxelom pozoroval jeden prípad zlyhávania srdca.

Ak sa paklitaxel používa v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom na iniciálnu liečbu metastázujúceho karcinómu prsníka, osobitná pozornosť má sa venovať monitorovaniu funkcie srdca. Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu paklitaxelom v týchto kombináciách, majú podstúpiť základné vyšetrenia srdca vrátane lekárskej anamnézy, klinického vyšetrenia, EKG, echokardiogramu a/alebo MUGA-skenu. Funkcia srdca sa má monitorovať počas celej liečby (napríklad každé 3 mesiace). Monitorovanie môže pomôcť identifikovať pacientky, u ktorých sa rozvinula dysfunkcia srdca a ošetrujúci lekár má pri rozhodovaní o frekvencii vyšetrení ventrikulárnej funkcie starostlivo vyhodnotiť kumulatívnu dávku (mg/m2) antracyklínu. Ak vyšetrenie naznačí zhoršenie funkcie srdca, a to aj v prípade, ak je asymptomatické, ošetrujúci lekár má starostlivo vyhodnotiť klinický prínos ďalšej liečby s ohľadom na potenciál vyvolania poškodenia srdca vrátane možného nezvratného poškodenia. Ak sa podáva ďalšia liečba, činnosť srdca sa má monitorovať častejšie (napríklad každý druhý liečebný cyklus). Ďalšie informácie, pozri súhrn charakteristických vlastností pre trastuzumab alebo doxorubicín.

Hoci saperiférna neuropatia môže vyskytnúť často, rozvoj závažných príznakov je zriedkavý. V závažných prípadoch sa vo všetkých nasledujúcich liečebných cykloch s paklitaxelom odporúča znížiť dávku o 20 % (25 % u pacientov s KS). Závažná neurotoxicita sa vyskytovala častejšie u pacientov s NSCLC a karcinómom vaječníkov, ktorí podstúpili primárnu chemoterapiu paklitaxelom formou 3-hodinovej infúzie v kombinácii s cisplatinou, než u pacientov, ktorým sa podal buď paklitaxel v monoterapii alebo cyklofosfamid, po ktorom nasledovala cisplatina.

Pacienti s poškodením funkcie pečene môžu byť vystavení zvýšenému riziku toxicity, najmä myelosupresie III. až IV. stupňa. Nie je dôkaz o tom, že by sa toxicita paklitaxelu zvyšovala pri podávaní 3-hodinovej infúzie pacientom s miernym poškodením funkcie pečene. Ak sa paklitaxel podáva formou dlhšej infúzie, u pacientov so stredne závažným až závažným poškodením funkcie pečene sa môže pozorovať zvýšená myelosupresia. Pacientov je potrebné dôkladne monitorovať pre rozvoj intenzívnej myelosupresie (pozri časť 4.2). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Nie sú dostupné údaje pre pacientov so závažnou východiskovou cholestázou. Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene sa nemajú liečiť paklitaxelom.

Keďže Paclimedac obsahuje etanol (395 mg/ml), majú sa zvážiť možné vplyvy na CNS a iné účinky.

Pri podávaní paklitaxelu sa má postupovať opatrne, aby sa zabránilo intraarteriálnemu podaniu, pretože štúdie lokálnej tolerancie na zvieratách preukázali po intraarteriálnom podaní závažné tkanivové reakcie.

Pseudomemabranózna kolitída sa zaznamenala zriedkavo. Pseudomembranózna kolitída sa dokonca pozorovala aj u pacientov, ktorí sa súbežne neliečili antibiotikami. Táto reakcia sa má zvážiť pri diferenciálnej diagnostike prípadov závažnej alebo pretrvávajúcej hnačky vyskytujúcej sa počas liečby paklitaxelom alebo krátko po nej.

Paklitaxel môže v kombinácii s rádioterapiou pľúc, bez ohľadu na chronologické poradie, prispieť k rozvoju intersticiálnej pneumonitídy.

U pacientov s KS je závažná mukozitída zriedkavá. Ak sa vyskytnú závažné reakcie, dávka paklitaxelu sa má znížiť o 25 %.

Tento liek obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol, ktorý môže spôsobovať závažné alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Premedikácia cimetidínom neovplyvňuje klírens paklitaxelu.

Pri primárnej liečbe karcinómu vaječníkov paklitaxelom sa odporúča podávať paklitaxel pred cisplatinou. Ak sa paklitaxel podáva pred cisplatinou, bezpečnostný profil paklitaxelu je zhodný s monoterapiou paklitaxelom. Ak sa paklitaxel podáva po cisplatine, u pacientov sa prejavuje intenzívnejšia myelosupresia a približne 20 % pokles klírensu paklitaxelu. Pacienti, ktorí sa liečia paklitaxelom a cisplatinou, môžu byť vystavení zvýšenému riziku poškodenia funkcie obličiek, ako sa pozorovalo pri monoterapii cisplatinou v prípade gynekologického karcinómu.

Ak sa paklitaxel a doxorubicín podávajú s príliš krátkym časovým odstupom, eliminácia doxorubicínu a jeho aktívnych metabolitov sa môže znížiť. Preto sa má pri iniciálnej liečbe metastázujúceho karcinómu prsníka paklitaxel podávať 24 hodín po doxorubicíne (pozri časť 5.2).

Metabolizmus paklitaxelu čiastočne katalyzujú izoenzýmy cytochrómu P450 - CYP2C8 a 3A4 (pozri časť 5.2). Klinické štúdie ukázali, že metabolizmus paklitaxelu na 6a-hydroxypaklitaxel sprostredkovaný CYP2C8 predstavuje hlavnú metabolickú dráhu u ľudí. Na základe aktuálnych znalostí sa neočakávajú žiadne klinicky relevantné interakcie medzi paklitaxelom a inými látkami metabolizovanými CYP2C8. Súbežné podávanie ketokonazolu, známeho silného inhibítora CYP3A4, neinhibuje elimináciu paklitaxelu u pacientov, takže sa obe liečivá môžu podávať súbežne bez úpravy dávkovania. Ďalšie údaje o potenciálnych liekových interakciách medzi paklitaxelom a inými substrátmi/inhibítormi CYP3A4 sú limitované. Opatrnosť sa preto vyžaduje pri súbežnom podávaní paklitaxelu s liekmi, ktoré sú známe inhibíciou (napr. erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil) alebo indukciou (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, efavirenz, nevirapín) CYP2C8 alebo 3A4.

Štúdie u pacientov s KS, ktorí súbežne užívali viacero liekov, poukazujú na výrazne znížený systémový klírens paklitaxelu v prítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, ale nie v prítomnosti indinaviru. O interakciách s inými inhibítormi proteáz nie sú k dispozícii dostatočné informácie. Preto sa má paklitaxel u pacientov súbežne liečených inhibítormi proteáz podávať opatrne.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita:

Ukázalo sa, že paklitaxel má embryotoxické a fetotoxické účinky u králikov a znižuje fertilitu u potkanov.

Neexistujú žiadne informácie o použití paklitaxelu u gravidných žien. Tak ako iné cytostatiká, aj paklitaxel môže pri liečbe gravidných žien spôsobiť poškodenie plodu. Paklitaxel je kontraindikovaný počas gravidity. Ženy je potrebné poučiť, aby sa počas liečby vyhli otehotneniu, a v prípade otehotnenia ihneď informovali ošetrujúceho lekára.

Laktácia:

Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do materského mlieka. Paklitaxel je kontraindikovaný u dojčiacich žien. Počas liečby paklitaxelom sa má dojčenie prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neukázalo sa, že by paklitaxel ovplyvňoval túto schopnosť. Paclimedac však obsahuje alkohol (pozri časti 4.4 a 6.1). Schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa môže znížiť z dôvodu obsahu alkoholu v lieku.

4.8 Nežiaduce účinky

Pokiaľ nie je uvedené inak, nasledujúci popis sa vzťahuje na databázu 812 pacientov so solídnymi nádormi, liečených paklitaxelom v monoterapii v rámci klinických štúdií.

Keďže populácia pacientov s KS je veľmi špecifická, na konci tejto časti je uvedená špeciálna kapitola založená na klinickej štúdii so 107 pacientmi.

Pokiaľ nie je uvedené inak, výskyt a závažnosť zaznamenaných nežiaducich účinkov boli u pacientov, ktorým sa paklitaxel podával na liečbu karcinómu vaječníkov, prsníka alebo NSCLC, vo všeobecnosti podobné. Žiadne z pozorovaných toxických účinkov neboli jednoznačne ovplyvnené vekom.

Najčastejším nežiaducim účinkom bola myelosupresia. Závažná neutropénia (< 0,5 x 109/l) sa pozorovala u 28 % pacientov, ale nebola spojená s epizódami horúčky. Iba u 1 % pacientov sa vyskytla závažná neutropénia počas ≥ 7 dní. Trombocytopénia sa pozorovala u 11 % pacientov. U 3 % pacientov sa najnižší počet trombocytov < 50 x 109/l vyskytol aspoň jedenkrát počas štúdie. Anémia sa pozorovala u 64 % pacientov, ale závažná (Hb < 5 mmol/l) bola iba u 6 % pacientov. Výskyt a závažnosť anémie súvisí s východiskovými hodnotami hemoglobínu.

Pri kombinácii paklitaxelu s cisplatinou saneurotoxicita, hlavne periférna neuropatia, zdala byť častejšia a závažnejšia po 3-hodinovej infúzii 175 mg/m2 (85 % neurotoxicita, 15 % závažná) než po 24-hodinovej infúzii 135 mg/m2 (25 % periférna neuropatia, 3 % závažná). U pacientov s NSCLC a karcinómom vaječníkov, ktorým sa podáva 3-hodinová infúzia paklitaxelu, po ktorej nasleduje cisplatina, dochádza ku zreteľnému zvýšeniu výskytu závažnej neurotoxicity. Periférna neuropatia sa môže vyskytnúť počas prvého liečebného cyklu a môže sa zhoršovať so zvyšujúcou sa expozíciou paklitaxelu. Periférna neuropatia v niekoľkých prípadoch viedla k ukončeniu podávania paklitaxelu. Periférna neuropatia bola príčinou prerušenia liečby paklitaxelom len v niekoľkých prípadoch. Senzorické príznaky sa zmiernili alebo vymizli do niekoľkých mesiacov od ukončenia podávania paklitaxelu. Už existujúca neuropatia spôsobená predchádzajúcou liečbou nie je kontraindikáciou pre liečbu paklitaxelom.

Artralgia alebo myalgia sa pozorovali u 60 % pacientov a boli závažné u 13 % pacientov.

Závažné reakcie z precitlivenosti s možným smrteľným následkom (definované ako hypotenzia vyžadujúca si liečbu, angioedém, ťažkosti s dýchaním vyžadujúce si liečbu bronchodilatanciami alebo generalizovaná žihľavka) sa pozorovali u 2 pacientov (< 1 % pacientov). U 34 % pacientov (17 % všetkých liečebných cyklov) sa vyskytli mierne reakcie z precitlivenosti. Tieto mierne reakcie, najmä sčervenanie a vyrážky, si nevyžadovali žiadnu liečbu ani ukončenie podávania paklitaxelu.

Reakcie v mieste vpichu môžu počas intravenózneho podávania viesť k lokálnemu edému, bolesti, erytému a stvrdnutiu. Extravazácie môžu spôsobiť celulitídu. Pozorovali sa nekrózy kože a/alebo odlupovanie pokožky, ktoré niekedy súviseli s extravazáciou. Môže sa vyskytnúť aj zmena sfarbenia kože. Po podaní paklitaxelu na inom mieste sa v miestach predchádzajúcich extravazácií zaznamenali jednotlivé prípady kožných reakcií, tzv. „recall“. Špecifická liečba reakcií z extravazácie v súčasnosti nie je známa.

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce účinky nezávisle od ich intenzity, ktoré sa spájali s jednorazovou liečbou metastázujúceho ochorenia paklitaxelom formou 3-hodinovej infúzie (812 pacientov liečených v klinických štúdiách) a nežiaduce účinky hlásené v rámci dohľadu po uvedení paklitaxelu na trh*.

Výskyt nežiaducich účinkov je popísaný nižšie a definovaný podľa nasledujúcich pravidiel: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1 /100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Infekcie a nákazy
Veľmi časté: infekcia (hlavne infekcie močových ciest a infekcie horných dýchacích ciest) s hlásenými prípadmi úmrtia
Menej časté: septický šok
Zriedkavé*: pneumónia, peritonitída, sepsa
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: myelosupresia, neutropénia, anémia, trombocytopénia, leukopénia, krvácanie
Zriedkavé*: febrilnáneutropénia
Veľmi zriedkavé*: akútna myeloidná leukémia, myelodysplastický syndróm
Poruchy imunitného systému
Veľmi časté: mierne reakcie z precitlivenosti (hlavne sčervenanie a vyrážky)
Menej časté: významné reakcie z precitlivenosti vyžadujúce si liečbu (napríklad hypotenzia, angioneurotický edém, ťažkosti s dýchaním, generalizovaná žihľavka, triaška, bolesť chrbta, bolesť na hrudi, tachykardia, bolesť brucha, bolesť končatín, diaforéza a hypertenzia)
Zriedkavé*: anafylaktické reakcie
Veľmi zriedkavé*: anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé*: anorexia
Psychické poruchy
Veľmi zriedkavé*: stav zmätenosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: neurotoxicita (hlavne periférna neuropatia)
Zriedkavé*: motorická neuropatia (s výslednou miernou distálnou slabosťou)
Veľmi zriedkavé*: autonómna neuropatia (spôsobujúca paralytický ileus a ortostatickú hypotenziu), záchvaty grand mal, kŕče, encefalopatia, závrat, bolesť hlavy, ataxia
Poruchy oka
Veľmi zriedkavé*: poruchy zrakového nervu a/alebo zraku (scintilačný skotóm), najmä u pacientov, ktorým sa podali vyššie dávky než odporúčané
Poruchy ucha a labyrintu
Veľmi zriedkavé*: ototoxicita, strata sluchu, hučanie v ušiach, závrat
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté: bradykardia
Menej časté: kardiomyopatia, asymptomatická ventrikulárna tachykardia, tachykardia s extrasystolami, AV-blokáda a synkopa, infarkt myokardu
Veľmi zriedkavé*: fibrilácia predsiení, supraventrikulárna tachykardia
Poruchy ciev
Veľmi časté: hypotenzia
Menej časté: hypertenzia, trombóza, tromboflebitída
Veľmi zriedkavé*: šok
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavé*: dyspnoe, pleurálny výpotok, intersticiálna pneumónia, pľúcna fibróza, pľúcna embólia, zlyhávanie dýchania
Veľmi zriedkavé*: kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: nevoľnosť, vracanie, hnačka, mukozitída
Menej časté*: upchatie čriev, perforácia čriev, ischemická kolitída, pankreatitída
Veľmi zriedkavé*: mezenterická trombóza, pseudomembranózna kolitída, ezofagitída, zápcha, ascites, neutropenická kolitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé*: pečeňová nekróza, pečeňová encefalopatia (oba príznaky s hlásenými prípadmi končiacimi úmrtím)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: alopécia
Časté: prechodné, mierne zmeny nechtov a kože
Zriedkavé*: pruritus, vyrážky, erytém
Veľmi zriedkavé*: Stevensov-Johnsonov syndróm, epidermálna nekrolýza, multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída, žihľavka, onycholýza (liečení pacienti si majú ruky a nohy chrániť pred slnkom)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté: artralgia, myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: reakcie v mieste vpichu (vrátane lokalizovaného edému, bolesti, erytému, stvrdnutia; extravazácia môže občas spôsobiť celulitídu, fibrózu a nekrózu kože)
Zriedkavé*: asténia, pyrexia, dehydratácia, edém, malátnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: závažné zvýšenie hladiny AST, závažné zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy
Menej časté: závažné zvýšenie hladiny bilirubínu
Zriedkavé*: zvýšená hladina kreatinínu v krvi

U pacientok s karcinómom prsníka, ktorým sa paklitaxel podával ako adjuvantná liečba po liečbe AC, sa neurotoxicita, alergické reakcie, artralgia/myalgia, anémia, infekcia, horúčka, nevoľnosť/vracanie a hnačka vyskytovali častejšie než u pacientok, ktorým sa podával iba AC. Frekvencia týchto nežiaducich reakcií bola taká istá ako pri použití paklitaxelu v monoterapii, ako je uvedené vyššie.

Kombinovaná liečba

Nasledujúci popis vychádza z dvoch veľkých štúdií primárnej chemoterapie karcinómu vaječníkov (paklitaxel + cisplatina: viac ako 1 050 pacientok), dvoch štúdií fázy III primárnej liečby metastázujúceho karcinómu prsníka, z ktorých jedna skúmala kombináciu s doxorubicínom (paklitaxel + doxorubicín: 267 pacientok) a druhá kombináciu s trastuzumabom (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientok) a dvoch štúdií fázy III liečby pokročilého NSCLC (paklitaxel + cisplatina: viac ako 360 pacientov) (pozri časť 5.1).

U pacientok, ktorým sa pri primárnej chemoterapii karcinómu vaječníkov paklitaxel podával formou 3-hodinovej infúzie, po ktorej nasledovala cisplatina, sa neurotoxicita, artralgia/myalgia a precitlivenosť pozorovali častejšie a boli závažnejšie, než u pacientok liečených cyklofosfamidom, po ktorom nasledovala cisplatina. Myelosupresia sa pri 3-hodinovej infúzii paklitaxelu, po ktorej nasledovala cisplatina, zdala byť menej častá a v menšom rozsahu v porovnaní s podaním cyklofosfamidu, po ktorom nasledovala cisplatina.

Počas primárnej chemoterapie metastázujúceho karcinómu prsníka, keď sa paklitaxel (220 mg/m2) podával formou 3-hodinovej infúzie 24 hodín po doxorubicíne (50 mg/m2), boli neutropénia, anémia, periférna neuropatia, artralgia/myalgia, asténia, horúčka a hnačka v porovnaní so štandardnou liečbou FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2) závažnejšie a hlásené častejšie. Nevoľnosť a vracanie sa zdali byť zriedkavejšie a boli v porovnaní so štandardným režimom FAC menej závažné pri režime paklitaxel (220 mg/m2)/doxorubicín (50 mg/m2). Použitie kortikosteroidov mohlo v skupine paklitaxel/doxorubicín prispieť k menšiemu výskytu a menšej závažnosti nevoľnosti a vracania.

Pri primárnej liečbe pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka, keď sa paklitaxel podával s trastuzumabom formou 3-hodinovej infúzie, sa nasledujúce udalosti zaznamenali častejšie než pri podávaní paklitaxelu v monoterapii (bez ohľadu na vzťah k paklitaxelu alebo trastuzumabu): zlyhávanie srdca (8 % oproti 1 %), infekcia (46 % oproti 27 %), triaška (42 % oproti 4 %), horúčka (47 % oproti 23 %), kašeľ (42 % oproti 22 %), vyrážka (39 % oproti 18 %), artralgia (37 % oproti 21 %), tachykardia (12 % oproti 4 %), hnačka (45 % oproti 30 %), hypertenzia (11 % oproti 3 %), epistaxa (18 % oproti 4 %), akné (11 % oproti 3 %), herpes simplex (12 % oproti 3 %), náhodné zranenie (13 % oproti 3 %), nespavosť (25 % oproti 13 %), rinitída (22 % oproti 5 %), sinusitída (21 % oproti 7 %) a reakcie v mieste vpichu (7 % oproti 1 %). Niektoré z týchto rozdielov frekvencií je možné prisúdiť väčšiemu počtu a dlhšiemu trvaniu liečebných cyklov pri kombinácii paklitaxel/trastuzumab v porovnaní s paklitaxelom v monoterapii. Závažné nežiaduce účinky sa s podobnou frekvenciou zaznamenali pri kombinácii paklitaxel/trastuzumab a monoterapii paklitaxelom.

Ak sa v prípade metastázujúceho karcinómu prsníka podával doxorubicín v kombinácii s paklitaxelom, u 15 % pacientok sa v porovnaní s 10 % pacientok liečených štandardným režimom FAC pozorovali abnormálne kontrakcie srdca (≥ 20 % zníženie frakcie výdaja ľavej komory). Kongestívne zlyhávanie srdca sa u < 1 % pacientok pozorovalo pri liečbe kombináciou paklitaxel/doxorubicín aj pri štandardnej liečbe FAC. Podávanie trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom pacientkam už liečeným antracyklínmi spôsobilo v porovnaní s monoterapiou paklitaxelom zvýšený výskyt a zvýšenú závažnosť porúch činnosti srdca (I./II. trieda NYHA: 10 % oproti 0 %, III./IV. trieda NYHA: 2 % oproti 1 %) a zriedkavo je spojené s úmrtím (pozri súhrn charakteristických vlastností pre trastuzumab). Všetky pacientky okrem týchto zriedkavých prípadov odpovedali na vhodnú liečbu.

Radiačná pneumonitída sa pozorovala u pacientov súbežne liečených rádioterapiou.

KS súvisiaci s AIDS:

Na základe klinickej štúdie zahŕňajúcej 107 pacientov je frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov, okrem hematologických a pečeňových nežiaducich účinkov (pozri nižšie), u pacientov s KS a pacientov s inými solídnymi nádormi, ktorí sa liečia paklitaxelom v monoterapii, v zásade podobná.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Myelosupresia bola hlavným toxickým prejavom limitujúcim dávku. Neutropénia je najdôležitejším hematologickým toxickým prejavom. Počas iniciálnej liečby sa závažná neutropénia (< 0,5 x 109/l) vyskytla u 20 % pacientov. Počas celej liečby sa závažná neutropénia pozorovala u 39 % pacientov. U 41 % pacientov sa neutropénia pozorovala počas > 7 dní a u 8 % pacientov počas 30 - 35 dní. U všetkých pacientov, ktorí boli vyšetrení, neutropénia ustúpila do 35 dní. Výskyt neutropénie 4. stupňa, ktorá trvala > 7 dní, bol 22 %.

Neutropenická horúčka súvisiaca s paklitaxelom sa pozorovala u 14 % pacientov a 1,3 % liečebných cyklov. Počas podávania paklitaxelu sa vyskytli 3 epizódy smrteľnej sepsy (2,8 %), ktoré súviseli s týmto liekom.

Trombocytopénia sa pozorovala u 50 % pacientov a bola závažná (< 50 x 109/l) v 9 % prípadov. K poklesu počtu trombocytov na < 75 x 109/l aspoň jedenkrát počas liečby došlo iba u 14 % pacientov. Epizódy krvácania súvisiace s paklitaxelom sa pozorovali u < 3 % pacientov, krvácanie však bolo lokalizované.

Anémia (Hb < 11 g/dl) sa pozorovala u 61 % pacientov a bola závažná (Hb < 8 g/dl) v 10 % prípadov. Transfúzie erytrocytov boli potrebné u 21 % pacientov.

Poruchy pečene a žlčových ciest: Z pacientov (> 50 % použilo inhibítor proteázy) s normálnou východiskovou funkciou pečene malo 28 % zvýšenú hladinu bilirubínu, 43 % zvýšenú hladinu alkalickej fosfatázy a 44 % zvýšenú hladinu AST. Pre každý z týchto parametrov bolo zvýšenie závažné u 1 % prípadov.

4.9 Predávkovanie

Na predávkovanie paklitaxelom nie je známe žiadne antidotum. Bežne očakávanými komplikáciami predávkovania sú myelosupresia, periférna neuropatia a mukozitída.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: rastlinné alkaloidy a iné prírodné liečivá, taxany

ATC kód: L01C D01

Paklitaxel je nová antimikrotubulárna látka, ktorá stimuluje tvorbu mikrotubulov z dimérov tubulínu a stabilizuje mikrotubuly tým, že bráni ich depolymerizácii. Táto stabilita má za následok inhibíciu normálnej dynamickej reorganizácie siete mikrotubúl, ktorá je nevyhnutná pre životne dôležité funkcie bunky v interfáze a počas a mitózy. Okrem toho paklitaxel indukuje vznik abnormálnych zoskupení alebo zväzkov mikrotubúl počas celého bunkového cyklu a viacpočetných hviezdicových zoskupení mikrotubúl počas mitózy.

Pri primárnej chemoterapii karcinómu vaječníkov sa bezpečnosť a účinnosť paklitaxelu (oproti kombinácii cyklofosfamid 750 mg/m2/cisplatina 75 mg/m2) hodnotila v dvoch hlavných, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách. V štúdii Intergroup (B-MS CA 139-209) absolvovalo viac ako 650 pacientok s primárnym karcinómom vaječníkov stupňa IIb-c, III alebo IV maximálne 9 liečebných cyklov paklitaxelom (175 mg/m2 počas 3 hodín), po ktorých nasledovala cisplatina (75 mg/m2) alebo kontrolnú liečbu. V druhej hlavnej štúdii (GOG-111/B-MS CA 139-022) sa u viac ako 400 pacientok s primárnym karcinómom vaječníkov stupňa III/IV, s > 1 cm zvyškovým nádorom po tzv. staging laparotómii alebo so vzdialenými metastázami hodnotilo maximálne 6 liečebných cyklov buď paklitaxelom (135 mg/m2 počas 24 hodín), po ktorom nasledovala cisplatina (75 mg/m2) alebo kontrolnej liečby. Aj keď sa tieto dve rôzne dávkovania paklitaxelu navzájom priamo neporovnávali, v oboch štúdiách dosahovali pacientky liečené paklitaxelom v kombinácii s cisplatinou významne vyššiu mieru odpovede, dlhší čas do progresie a dlhší čas prežívania v porovnaní so štandardnou liečbou. U pacientok s pokročilým karcinómom vaječníkov, ktorým sa podávala 3-hodinová infúzia paklitaxelu/cisplatiny, sa v porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával cyklofosfamid/cisplatina pozorovalo zvýšenie neurotoxicity, artralgie/myalgie, myelosupresia sa však znížila.

Pri adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka 3 121 pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami podstúpilo po 4 cykloch liečby doxorubicínom a cyklofosfamidom buď adjuvantnú liečbu paklitaxelom alebo zostali bez chemoterapie (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medián dĺžky sledovania bol 69 mesiacov. Celkovo sa u pacientok, ktorým sa podával paklitaxel, dosiahlo v porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával samotný AC, významné zníženie rizika recidívy ochorenia o 18 % (p = 0,0014) a významné zníženie rizika úmrtia o 19 % (p = 0,0044). Retrospektívne analýzy ukazujú prínos pre všetky podskupiny pacientok. U pacientok s nádormi negatívnymi na hormonálne receptory/s neznámym stavom hormonálnych receptorov sa riziko recidívy ochorenia znížilo o 28 % (95 % CI: 0,59 - 0,86). V podskupine pacientok s nádormi pozitívnymi na hormonálne receptory sa riziko recidívy ochorenia znížilo o 9 % (95 % CI: 0,78 - 1,07). Dizajn štúdie však neumožňoval skúmať účinok predĺženej liečby AC trvajúcej viac ako 4 cykly. Na základe tejto samotnej štúdie sa nedá vylúčiť, že pozorované účinky mohli byť čiastočne spôsobené rozdielom v dĺžke chemoterapie medzi oboma liečenými skupinami (AC 4 cykly, AC + paklitaxel 8 cyklov). Preto sa má adjuvantná liečba paklitaxelom považovať za alternatívu k predĺženej liečbe AC.

V druhej veľkej klinickej štúdii adjuvantnej liečby karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami s podobným dizajnom sa 3 060 pacientok randomizovalo do 2 skupín podľa toho, či po 4 cykloch liečby AC podstúpia alebo nepodstúpia 4 cykly liečby vyššou dávkou paklitaxelu 225 mg/m2 (NSABP B-28, BMS CA139-270). Sledovaním s mediánom 64 mesiacov sa u pacientok liečených paklitaxelom pozorovalo významné zníženie rizika recidívy ochorenia o 17 % v porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával samotný AC (p = 0,006), pričom liečba paklitaxelom bola spojená so znížením rizika úmrtia o 7 % (95 % CI: 0,78 - 1,12). Analýzy všetkých podskupín boli v prospech skupiny s paklitaxelom. V tejto štúdii dosiahli pacientky s nádormi pozitívnymi na hormonálne receptory zníženie rizika recidívy ochorenia o 23 % (95 % CI: 0,6 - 0,92), kým v podskupine pacientok s nádormi negatívnymi na hormonálne receptory sa riziko recidívy ochorenia znížilo o 10 % (95 % C: 0,7 - 1,11).

Pri primárnej liečbe metastázujúceho karcinómu prsníka sa účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v dvoch kľúčových, randomizovaných, kontrolovaných, otvorených štúdiách fázy III.

V prvej štúdii (BMS CA139-278) sa porovnávala kombinácia bolusovej dávky doxorubicínu (50 mg/m2), po ktorej s 24-hodinovým odstupom nasledoval paklitaxel (220 mg/m2 formou 3-hodinovej infúzie) (AT), so štandardnou liečbou režimom FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2); oba režimy sa podávali každé 3 týždne počas 8 liečebných cyklov. Do tejto randomizovanej štúdie bolo zaradených 267 pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktoré ešte nepodstúpili chemoterapiu alebo v rámci adjuvantnej liečby podstúpili iba neantracyklínovú chemoterapiu. Výsledky preukázali významný rozdiel v čase do progresie ochorenia u pacientok liečených AT v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (8,2 oproti 6,2 mesiaca, p = 0,029). Medián prežívania bol v prospech režimu paklitaxel/doxorubicín oproti FAC (23,0 oproti 18,3 mesiaca, p = 0,004). 44 % pacientok v skupine s AT a 48 % pacientok v skupine s FAC podstúpilo chemoterapiu, ktorá v 7 % resp. 50 % obsahovala taxány. Celková miera odpovede bola tiež významne vyššia v skupine s AT v porovnaní so skupinou s FAC (68 % oproti 55 %).

Úplné odpovede na liečbu sa pozorovali u 19 % pacientok v skupine s paklitaxelom/doxorubicínom oproti 8 % pacientok v skupine FAC. Všetky výsledky účinnosti sa potom potvrdili zaslepenou nezávislou kontrolou.

V druhej pivotnej štúdii sa účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu a trastuzumabu vyhodnocovala plánovanou analýzou podskupiny (pacientky s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktoré už podstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi) zo štúdie HO648g. Účinnosť trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom u pacientok, ktoré ešte nepodstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi, sa nepreukázala. U 188 pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER-2 (2+ alebo 3+ podľa imunohistochemického vyšetrenia), ktoré sa už liečili antracyklínmi, sa porovnávala kombinácia trastuzumabu (úvodná dávka 4 mg/kg a potom 2 mg/kg raz týždenne) s paklitaxelom (175 mg/m2) podávaná formou 3-hodinovej infúzie každé 3 týždne, s monoterapiou paklitaxelom (175 mg/m2) podávanou formou 3-hodinovej infúzie každé 3 týždne. Paklitaxel sa podával každé tri týždne najmenej počas 6 liečebných cyklov, zatiaľ čo trastuzumab sa podával týždenne až do progresie ochorenia. Štúdia preukázala významný prínos kombinácie paklitaxel/trastuzumab čo sa týka času do progresie ochorenia (6,9 oproti 3,0 mesiaca), miery odpovede (41 % oproti 17 %) a dĺžky odpovede (10,5 oproti 4,5 mesiaca) v porovnaní so samotným paklitaxelom. Najvýznamnejšou pozorovanou toxicitou v prípade kombinácie paklitaxel/trastuzumab bola srdcová dysfunkcia (pozri časť 4.8).

Pri liečbe pokročilého NSCLC sa hodnotil paklitaxel 175 mg/m2 s následným podaním cisplatiny 80 mg/m2 v dvoch štúdiách fázy III (367 pacientov liečených režimami obsahujúcimi paklitaxel). Obe štúdie boli randomizované, v jednej sa porovnávalo oproti liečbe cisplatinou 100 mg/m2, v druhej sa ako komparátor použil tenipozid 100 mg/m2, po ktorom nasledovala cisplatina 80 mg/m2 (367 pacientom sa podával komparátor). Výsledky v oboch štúdiách boli podobné. V mortalite, ako primárnom výsledku sledovania, nebol žiadny medzi režimom obsahujúcim paklitaxel a komparátorom významný rozdiel (medián časov prežívania pre režimy obsahujúce paklitaxel: 8,1 a 9,5 mesiaca; pre komparátor 8,6 a 9,9 mesiaca). Podobne nebol medzi jednotlivými liečbami rozdiel ani v prežívaní bez progresie ochorenia. Významný prínos sa preukázal v prípade miery klinickej odpovede. Výsledky skúmania kvality života naznačujú prínos režimov obsahujúcich paklitaxel, čo sa týka straty chuti do jedla a poskytujú jasný dôkaz o horších výsledkoch režimov obsahujúcich paklitaxel, čo sa týka periférnej neuropatie (p < 0,008).

Pri liečbe KS súvisiaceho s AIDS sa skúmala účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu v nekomparatívnej štúdii u pacientov s pokročilým KS, ktorí sa pretým liečili systémovou chemoterapiou. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola najlepšia odpoveď nádoru. Zo 107 pacientov bolo 63 považovaných za rezistentných na lipozomálne antracyklíny. Táto podskupina sa považuje za základnú populáciu pre skúmanie účinnosti. Celková miera úspešnosti (úplná/čiastočná odpoveď) po 15 cykloch liečby bola 57 % (CI: 44 - 70 %) u pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny. Viac ako 50 % odpovedí bolo zreteľných po prvých 3 cykloch. U pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny bola miera odpovede porovnateľná s pacientmi, ktorí sa nikdy neliečili inhibítormi proteáz (55,6 %) a tými, ktorí sa nimi liečili aspoň 2 mesiace pred liečbou paklitaxelom (60,9 %). Medián času do progresie ochorenia v základnej populácii bol 468 dní (95 % CI: 257 - NE). Medián prežívania sa nedal vypočítať, ale dolná 95 % hranica bola u pacientov základnej populácie 617 dní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní paklitaxel vykazuje dvojfázový pokles koncentrácie v plazme.

Farmakokinetické vlastnosti paklitaxelu sa určili po 3- a 24-hodinových infúziách dávok 135 mg/m2 a 175 mg/m2. Odhady priemerného konečného polčasu boli v rozmedzí 3,0 - 52,7 h a priemerné hodnoty celkového telového klírensu, stanoveného nekompartmentovou metódou, boli v rozmedzí 11,6 - 24,0 l/h/m2, pričom sa zdalo, že celkový telový klírens sa pri vyšších koncentráciách paklitaxelu v plazme znižuje. Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave bol v rozmedzí 198 - 688 l/m2, čo naznačuje rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu a/alebo väzbu na tkanivá. Zvyšovanie dávok pri 3-hodinovej infúzii malo za následok nelineárnu farmakokinetiku. Pri 30 % zvýšení dávky z 135 mg/m2 na 175 mg/m2 sa cmax zvýšila o 75 % a AUC->∞ o 81 %.

Po intravenóznej dávke 100 mg/m2 podanej formou 3-hodinovej infúzie 19 pacientom s KS bola priemerná cmax 1 530 ng/ml (rozmedzie 761 - 2 860 ng/ml) a priemerná AUC 5 619 ng h/ml (rozmedzie 2 609 - 9 428 ng h/ml). Klírens bol 20,6 l/h/m2 (rozmedzie 11 - 38 l/h/m2) a distribučný objem 291 l/m2 (rozmedzie 121 - 638 l/m2). Konečný eliminačný polčas bol v priemere 23,7 hodiny (rozmedzie 12 - 33 hodín).

Intraindividuálna variabilita systémovej expozície paklitaxelu bola minimálna. Nezistil sa žiadny dôkaz kumulácie paklitaxelu po viacerých liečebných cykloch.

Štúdie in vitro ukazujú, že 89 - 98 % lieku sa naviaže na bielkoviny ľudského séra. Prítomnosť cimetidínu, ranitidínu, dexametazónu alebo difenhydramínu neovplyvnila väzbu paklitaxelu na bielkoviny.

Metabolizmus paklitaxelu u ľudí sa úplne neobjasnil. Priemerné hodnoty kumulatívneho vylučovania nezmeneného liečiva močom boli v rozmedzí 1,3 - 12,6 % dávky, čo naznačuje rozsiahly extrarenálny klírens. Pečeňový metabolizmus a žlčový klírens môže predstavovať hlavné mechanizmy eliminácie paklitaxelu. Zdá sa, že paklitaxel sa metabolizuje hlavne prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450. Po podaní rádioaktívne označeného paklitaxelu sa v priemere 26 % rádioaktivity vylúčilo stolicou vo forme 6a-hydroxypaklitaxelu, 2 % vo forme 3'-p-hydroxypaklitaxelu a 6 % vo forme 6a-3'-p-dihydroxypaklitaxelu. Tvorbu týchto hydroxylovaných metabolitov katalyzujú izoenzýmy CYP2C8, -3A4 resp. -2C8 aj -3A4. Vplyv poruchy činnosti obličiek alebo pečene na elimináciu paklitaxelu po 3-hodinovej infúzii sa formálne neskúmal. Farmakokinetické parametre získané od jedného pacienta podstupujúceho hemodialýzu, ktorému sa podala 3-hodinová infúzia paklitaxelu v dávke 135 mg/m2, boli v rozmedzí hodnôt definovaných u nedialyzovaných pacientov.

V klinických štúdiách so súbežným podávaním paklitaxelu a doxorubicínu boli distribúcia a eliminácia doxorubicínu a jeho metabolitov predĺžené. Celková plazmatická expozícia doxorubicínu bola o 30 % vyššia, keď sa paklitaxel podal okamžite po doxorubicíne, než keď bol medzi podávaním liekov 24-hodinový interval.

Pri použití paklitaxelu v kombinácii s inými liekmi sa oboznámte so súhrnom charakteristických vlastností cisplatiny, doxorubicínu alebo trastuzumabu, kde nájdete informácie o používaní týchto liekov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál paklitaxelu sa neskúmal. Karcinogenita a genotoxicita však môže vyplývať z jeho mechanizmu účinku. Mutagenita paklitaxelu sa preukázala v testoch na cicavcochin vitro aj in vivo.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Ricínoleoylmakrogol-glycerol

Bezvodý etanol

Bezvodá kyselina citrónová

6.2 Inkompatibility

Ricínoleoylmakrogol-glycerol môže spôsobiť uvoľňovanie DEHP (di-(2-etylhexyl)ftalát) z polyvinylchloridových (PVC) obalov v množstvách, ktoré sa zvyšujú s časom a koncentráciou. Preto sa má príprava, uchovávanie a podávanie zriedeného Paclimedacu vykonávať použitím vybavenia neobsahujúceho PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka: 3 roky

Po otvorení:

Z mikrobiologického, chemického a fyzikálneho hľadiska sa liek po otvorení môže uchovávať maximálne 28 dní pri teplote 25 °C. Za čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ.

Po zriedení:

Preukázalo sa, že zriedený infúzny roztok je chemicky a fyzikálne stabilný počas 72 hodín pri teplote 25 °C.

Zriedené roztoky sa nemajú uchovávať v chladničke (pozri časť 6.6).

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť okamžite.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenené injekčné liekovky typu I (s uzáverom z brómbutylovej gumy potiahnutej PTFE) obsahujúce 30 mg, 100 mg alebo 300 mg paklitaxelu v 5 ml, 16,7 ml resp. 50 ml roztoku v uvedenom poradí.

Každá injekčná liekovka je balená samostatne v škatuľke. K dispozícii je aj viackusové balenie s 10 škatuľkami.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Dodržiavajte aktuálne národné pokyny na zaobchádzanie s cytostatikami.

Zaobchádzanie: Tak ako pri všetkých cytostatikách, aj pri zaobchádzaní s paklitaxelom treba postupovať opatrne. Riedenie má vykonávať vyškolený personál za aseptických podmienok v priestoroch osobitne vyhradených pre tento účel. Je potrebné používať vhodné ochranné rukavice. Je potrebné prijať opatrenia, aby sa zabránilo kontaktu s pokožkou a sliznicou. V prípade kontaktu s pokožkou sa musí postihnuté miesto umyť mydlom a vodou. Po lokálnej expozícii sa pozoroval pocit brnenia, pálenia a sčervenanie. V prípade kontaktu so sliznicami je potrebné ich okamžite opláchnuť vodou. Po inhalácii sa pozorovali dyspnoe, bolesť na hrudi, pálenie hrdla a nevoľnosť.

Uchovávanie neotvorených injekčných liekoviek v chladničke môže viesť ku vzniku zrazenín, ktoré sa znova rozpustia (po ľahkom pretrepaní alebo bez pretrepania), keď liek dosiahne izbovú teplotu. Nemá to vplyv na kvalitu lieku. Ak roztok zostane zakalený alebo ak obsahuje nerozpustnú zrazeninu, injekčná liekovka sa má zlikvidovať.

Po viacerých vpichoch ihly a odberoch lieku si injekčná liekovka zachová mikrobiologickú, chemickú a fyzikálnu stabilitu počas 28 dní pri teplote 25 °C. Za iný čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ.

Použitie tzv. chemo-dispensing pin/spike sa neodporúča, pretože môže poškodiť zátku a spôsobiť tak stratu sterility.

Príprava infúzneho roztoku: Pred infúziou sa má paklitaxel zriediť za aseptických podmienok. Paklitaxel sa riedi 0,9 % roztokom NaCl alebo 5 % roztokom glukózy alebo 5 % roztokom glukózy/0,9 % roztokom NaCl alebo Ringerovým roztokom s 5 % roztokom glukózy na koncentráciu 0,3 - 1,2 mg/ml.

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného infúzneho roztoku pri teplote 25 °C je 72 hodín.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ.

Po zriedení sa roztok môže zakaliť, čo sa pripisuje vehikulu a nedá sa odstrániť filtráciou. Paklitaxel sa má podávať infúziou cez „in line“ filter s mikroporéznou membránou s priemerom pórov maximálne 0,22 mm. Testovanie infúzneho systému použitím „in line“ filtra neodhalilo významný pokles účinnosti.

Počas infúzie paklitaxelu sa zdriedkavo pozoroval vznik zrazenín, zvyčajne na konci 24-hodinovej infúzie. Aj keď príčina vzniku zrazenín nie je známa, môže ňou byť možné presýtenie roztoku. Aby sa znížilo riziko zrážania, paklitaxel sa má použiť čo najskôr po zriedení a treba zabrániť nadmernému trepaniu roztoku. Infúzne súpravy sa majú pred použitím dôkladne prepláchnuť. Vzhľad roztoku sa má počas infúzie často kontrolovať a ak sa objavia zrazeniny, infúziu treba ukončiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacientov DEHP (di-(2-etylhexyl)ftalát), ktorý sa môže uvoľňovať z PVC infúznych vakov, súprav a iného vybavenia, zriedený infúzny roztok paklitaxelu sa má uchovávať vo fľašiach neobsahujúcich PVC (sklo, polypropylén) alebo plastových obaloch (polypropylén, polyolefín) a má sa podávať prostredníctvom infúznych súprav potiahnutých polyetylénom. Filtre (napríklad Ivex-2â) s krátkymi vstupmi a výstupmi z PVC nespôsobovali významné uvoľňovanie DEHP.

Likvidácia: Všetky pomôcky použité na prípravu, podávanie alebo inak prichádzajúce do kontaktu s paklitaxelom sa musia zlikvidovať v súlade s národnými pokynmi na likvidáciu cytostatík.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstrasse 3

20354 Hamburg

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0189/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17.06.2008

Dátum predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2011