Questax 100 mg - Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

tbl flm 28x100 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

Obsah dokumentu Súhrn charakteristických vlastností (SPC)

Príloha č.2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2106/5078, 2106/5079, 2106/5080, 2106/5081

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Questax 25 mg

Questax 100 mg

Questax 200 mg

Questax 300 mg,

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Questax 25 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje kvetiapínfumarát zodpovedajúci 25 mg kvetiapínu.

Pomocné látky:

Jedna tableta obsahuje 1 mg monohydrátu laktózy.

Questax 100 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje kvetiapínfumarát zodpovedajúci 100 mg kvetiapínu.

Pomocné látky:

Jedna tableta obsahuje 4 mg monohydrátu laktózy.

Questax 200 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje kvetiapínfumarát zodpovedajúci 200 mg kvetiapínu.

Pomocné látky:

Jedna tableta obsahuje 8 mg monohydrátu laktózy.

Questax 300 mg :

Každá filmom obalená tableta obsahuje kvetiapínfumarát zodpovedajúci 300 mg kvetiapínu.

Pomocné látky:

Jedna tableta obsahuje 12 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Questax 25 mg:

Okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety broskyňovej farby.

Questax 100 mg filmom obalené tablety:

Žlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane.*

Questax 200 mg:

Biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety.

Questax 300 mg:

Biele filmom obalené tablety tvaru kapsuly s deliacou ryhou na jednej strane.*

* Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba schizofrénie.

Liečba miernych až závažných foriem manických epizód. Nie je preukázané, že Questax zabraňuje rekurencii manických alebo depresívnych epizód (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Questax sa má podávať dvakrát denne, s jedlom alebo bez jedla.

Dospelí:

Liečba schizofrénie:

Celková denná dávka počas prvých 4 dní liečby je 50 mg kvetiapínu (1.deň). 100 mg kvetiapínu (2.deň), 200 mg kvetiapínu (3.deň) a 300 mg kvetiapínu (4.deň).

Po 4 dňoch sa má vytitrovať účinná dávka, ktorá je zvyčajne v rozmedzí 300-450 mg kvetiapínu denne. V závislosti od klinickej odpovede a tolerability individuálneho pacienta sa má dávka upraviť v rozmedzí 150-750 mg kvetiapínu denne.

Liečba manických epizód spojených s bipolárnou poruchou:

Celková denná dávka počas prvých 4 dní liečby je 100 mg (1.deň), 200 mg (2.deň), 300 mg (3.deň) a 400 mg (4.deň). Ďalšia úprava dávkovania až do dosiahnutia dávky 800 mg kvetiapínu denne na 6.deň sa má vykonávať postupných zvyšovaním dennej dávky nie viac ako o 200 mg denne. V závislosti od klinickej odpovede a tolerability individuálneho pacienta sa má dávka upraviť v rozmedzí 200-800 mg kvetiapínu denne. Zvyčajná účinná dávka je v rozmedzí 400-800 mg denne.

Starší pacienti

Questax sa má tak ako ostatné antipsychotiká používať u starších pacientov s opatrnosťou, najmä počas iniciálnej fázy liečby. V závislosti od klinickej odpovede a tolerability individuálneho pacienta, môže byť nevyhnutné titrovať dávku pomalšie ako u mladších pacientov a môže byť potrebné zvoliť nižšiu terapeutickú dávku. U starších pacientov bola stredná hodnota plazmatického klírensu kvetiapínu o 30-50% nižšia ako u mladších pacientov.

Používanie u starších pacientov so psychózou spojenou s demenciou sa neodporúča.

Deti a adolescenti

Bezpečnosť a účinnosť lieku Questax u detí a adolescentov nebola hodnotená.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Úprava dávky pri poruche funkcie obličiek nie je potrebná.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Kvetiapín sa extenzívne metabolizuje v pečeni a preto sa má Questax opatrne používať u pacientov s poruchou funkcie pečene, najmä počas iniciálnej fázy liečby.

Pacienti s poruchou funkcie pečene majú začať liečbu dávkou 25 mg kvetiapínu denne. V závislosti od klinickej odpovede a tolerability individuálneho pacienta sa má dávka zvyšovať o 25-50 mg denne až do dosiahnutia účinnej dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok lieku.

Súbežné podávanie inhibítorov cytochrómu P 450 3A4, ako sú inhibítory HIV-proteázy, azolové antimykotiká, erytromycín, klaritromycín a nefazodón, je kontraindikované (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kardiovaskulárne ochorenie

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri užívaní Questax pacientmi so známym kardiovaskulárnym ochorením, cerebrovaskulárnym ochorením alebo inými ochoreniami, ktoré predisponujú k vzniku hypotenzie. Kvetiapín môže vyvolať ortostatickú hypotenziu, najmä počas iniciálnej titrácie dávky a preto ak dôjde k takémuto stavu, je potrebné zvážiť redukciu dávky alebo postupnú titráciu dávky.

Záchvaty

V kontrolovaných klinických skúšaniach nebol pozorovaný rozdiel v incidencii záchvatov medzi pacientmi liečenými kvetiapínom a tými, ktorým sa podávalo placebo. Tak ako u iných antipsychotík, pri liečbe pacientov so záchvatmi v anamnéze sa odporúča opatrnosť.

Extrapyramídový motorický syndróm

V kontrolovaných klinických štúdiách nebol pozorovaný rozdiel v incidencii extrapyramídového motorického syndrómu medzi pacientmi liečenými dávkami kvetiapínu v odporúčanom dávkovacom rozmedzí a tými, ktorým sa podávalo placebo.

Tardívna dyskinéza

Ak sa objavia príznaky a symptómy tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť redukciu dávky alebo prerušenie liečby liekom Questax (pozri časť 4.8).

Malígny neuroleptický syndróm

Malígny neuroleptický syndróm súvisí s antipsychotickou liečbou, vrátane liečby kvetiapínom (pozri časť 4.8). Klinické prejavy zahŕňajú hypertermiu, zmenu mentálneho stavu, svalovú rigiditu, vegetatívnu instabilitu a zvýšenie hladín kreatínfosfokinázy. V takýchto prípadoch je potrebné liečbu liekom Questax prerušiť a začať vhodnú liečbu.

Interakcie

Pozri tiež časť 4.5.

Súbežné užívanie kvetiapínu so silnými induktormi pečeňových enzýmov, ako je karbamazepín alebo fenytoín, značne znižuje plazmatickú koncentráciu kvetiapínu, čo môže ovplyvniť účinnosť liečby liekom Questax.

Pacienti, ktorí sú liečení induktormi pečeňových enzýmov, sa majú liečiť prípravkom Questax len ak ošetrujúci lekár rozhodne, že možný prínos liečby Questaxom preváži riziko z prerušenia liečby induktormi pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena v liečbe induktormi pečeňových enzýmov bola postupná, ak je to nevyhnutné, induktor môže byť nahradený liečivom, neindukujúcim pečeňové enzýmy (napr. valproátom sodným).

Hyperglykémia

Počas liečby kvetiapínom bola vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásená hyperglykémia a exacerbácia existujúceho diabetu. U diabetických pacientov a u pacientov s rizikovými faktormi vzniku diabetes mellitus sa odporúča primerané klinické monitorovanie (pozri časť 4.8).

Predĺženie QT-intervalu

Kvetiapín sa má s opatrnosťou používať u pacientov s vrodeným predĺžením QT-intervalu. V klinických skúšaniach a pri použití v súlade s SPC, kvetiapín nebol spájaný s pretrvávajúcim predĺžením absolútneho QT-intervalu. Pri predávkovaní (pozri časť 4.9) však bolo pozorované predĺženie QT-intervalu.

Tak ako u iných antipsychotík, opatrnosť je potrebná pri predpisovaní kvetiapínu s liekmi, o ktorých je známe, že predĺžujú QTc-interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s kongenitálnym syndrómom dlhého QT-intervalu, kongestívnym srdcovým zlyhaním, srdcovou hypertrofiou, hypokalémiou alebo hypomagnezémiou. Súbežnému používaniu iných neuroleptík je potrebné sa vyhnúť.

Akútne abstinenčné reakcie

Po náhlom vysadení antipsychotík, vrátane kvetiapínu, boli popísané akútne abstinenčné symptómy ako je nauzea, vracanie a nespavosť a preto sa odporúča postupné vysadenie liečby.

Starší pacienti so psychózou spojenou s demenciou

Kvetiapín nie je schválený na liečbu pacientov so psychózou spojenou s demenciou.

V randomizovaných placebom kontrolovaných skúšaniach bolo u dementnej populácie, užívajúcej atypické antipsychotiká, pozorované približne trojnásobne vyššie riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí. Mechanizmus takto zvýšeného rizika nie je známy. Zvýšené riziko nie je možné vylúčiť ani pre ostatné antipsychotiká alebo ostatné skupiny pacientov. U pacientov s rizikovými faktormi vzniky mozgovej príhody sa má kvetiapín užívať s opatrnosťou.

V metaanalýzach atypických antipsychotík bolo hlásené, že u starších pacientov so psychózou spojenou s demenciou je zvýšené riziko úmrtia v porovnaní s placebom. V dvoch 10 týždňov trvajúcich placebom kontrolovaných štúdiách s kvetiapínom u tej istej skupiny pacientov (n=710; priemerný vek: 83 rokov; vekové rozpätie: 56-99 rokov) však incidencia mortality u pacientov liečených kvetiapínom bola 5,5% oproti 3,2% v skupine, liečenej placebom. V týchto skúšaniach pacienti umierali z rôznych príčin, ktoré sa u tejto populácie očakávajú. Tieto údaje nepreukazujú kauzálny vzťah medzi liečbou kvetiapínom a úmrtím u starších pacientov s demenciou.

Laktózová intolerancia

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú tento liek užívať.

Dodatočná informácia

Údaje zo štúdie s Questaxom v kombinácii s valproátom sodným alebo lítiom na liečbu miernych až závažných foriem manických epizód sú obmedzené; kombinovaná liečba však bola dobre tolerovaná (pozri časti 4.8 a 5.1). Údaje zo štúdie preukázali aditívne účinky v treťom týždni liečby.

Ďalšia štúdia preukázala, že v šiestom týždni neboli žiadne prídavné účinky. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o kombinovanej liečbe po šiestom týždni liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom na primárne účinky kvetiapínu na centrálny nervový systém, sa má Questax užívať s opatrnosťou v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liečivami a alkoholom.

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnej liečbe s inými liekmi, ktoré môžu predlžovať QT-interval, napr. iné neuroleptiká, antiarytmiká triedy IA a III, halofantrin, levometadylacetát, mesoridazin, tioridazin, pimozid, sparfloxacín, gatifloxacín, moxifloxacín, dolansetronmesilát, meflochin, sertindol alebo cisaprid. Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní risperidónu s inými liekmi, ktoré môžu spôsobiť poruchy elektrolytov, napr. tiazidové diuretiká (hypokaliémia), pretože zvyšujú riziko malígnej arytmie.

Cytochróm P450 (CYP) 3A4 je enzým, ktorý je primárne zodpovedný za metabolizmus kvetiapínu sprostredkovaný cytochrómom P450. V štúdiách interakcií u zdravých dobrovoľníkov, súbežné podávanie kvetiapínu (v dávke 25 mg) s ketokonazolom, inhibítorom CYP3A4, spôsobilo 5-8-násobné zvýšenie AUC kvetiapínu a preto je súbežné podávanie kvetiapínu s inhibítormi CYP3A4 kontraindikované. Tiež sa neodporúča podávať kvetiapín spolu s grapefruitovým džúsom.

V skúšaní, zameranom na sledovanie farmakokinetík kvetiapínu, v ktorom sa podávali opakované dávky kvetiapínu pred a počas liečby karbamazepínom (známy induktor pečeňových enzýmov), súbežne podávaný karbamazepín signifikantne zvýšil klírens kvetiapínu. Toto zvýšenie klírensu znížilo systémovú expozíciu kvetiapínu (zistené pomocou AUC) priemerne na 13% hodnôt zistených u pacientov, ktorým sa podával kvetiapín sám; hoci u niektorých pacientov sa pozorovalo ešte väčšie zníženie. Dôsledkom tejto interakcie môžu byť nižšie plazmatické koncentrácie, čo môže ovplyvniť účinnosť liečby Questaxom.

Súbežné podávanie kvetiapínu s fenytoínom (ďalší induktor mikrozomálnych enzýmov) spôsobilo zvýšenie klírensu kvetiapínu približne o 450%. Pacienti, ktorí sú liečení induktormi pečeňových enzýmom, sa majú liečiť Questaxom len ak ošetrujúci lekár rozhodne, že možný prínos liečby Questaxom preváži riziko z prerušenia liečby induktormi pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena v liečbe induktormi pečeňových enzýmov bola postupná, ak je to nevyhnutné, induktor môže byť nahradený liečivom, neindukujúcim pečeňové enzýmy (napr. valproátom sodným) (pozri časť 4.4).

Pri súbežnom podávaní s antidepresívom imipramínom (známy inhibítor CYP2D6) alebo fluoxetínom (známy inhibítor CYP3A4 a CYP2D6) sa farmakokinetika kvetiapínu signifikantne nezmenila.

Pri súbežnom podávaní s antipsychotikami risperidónom alebo haloperidolom sa farmakokinetika kvetiapínu signifikantne nezmenila. Súbežné podávanie kvetiapínu a thioridazínu však zvýši klírens kvetiapínu približne o 70%.

Pri súbežnom podávaní s cimetidínom sa farmakokinetika kvetiapínu nezmenila.

Pri súbežnom podávaní s kvetiapínom sa farmakokinetika lítia nezmenila.

Pri súbežnom podávaní valproátu sodného a kvetiapínu nebola ich farmakokinetika klinicky významne zmenená.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s liekmi, ktoré sa bežne používajú na liečbu kardiovaskulárnych ochorení.

4.6 Gravidita a laktácia

Bezpečnosť a účinnosť kvetiapínu počas gravidity nebola stanovená. Štúdie na zvieratách neposkytli žiaden dôkaz teratogénnych účinkov kvetiapínu, možný účinok na zrak plodu však nebol hodnotený. Preto sa Questax má podávať počas gravidity iba ak prínosy prevýšia potenciálne riziká. U novorodencov matiek, ktoré počas gravidity užívali kvetiapín, sa objavili abstinenčné symptómy.

Nie je známe, do akej miery sa kvetiapín vylučuje do materského mlieka, preto sa matkám počas užívania Questaxu dojčenie neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzhľadom na to, že kvetiapín primárne pôsobí na centrálny nervový systém, môže ovplyvňovať činnosti, ktoré si vyžadujú pozornosť. Preto sa neodporúča viesť vozidlá a obsluhovať stroje, kým nie je známa reakcia pacienta na liek.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami kvetiapínu sú somnolencia, závrat, sucho v ústach, mierna asténia, konstipácia, tachykardia, ortostatická hypotenzia a dyspepsia.

Tak ako u ostatných antipsychotík, s užívaním kvetiapínu boli spojené: prírastok hmotnosti, synkopa, malígny neuroleptický syndróm, leukopénia, neutropénia a periférny edém.

Pri hodnotení nežiaducich účinkov sa predpokladajú nasledujúce frekvencie:

Veľmi časté: (≥1/10)

Časté: (≥1/100, <1/10)

Menej časté: (≥1/1000, <1/100)

Zriedkavé: (≥1/10 000, <1/1000)

Veľmi zriedkavé: (<1/10 000) vrátane jednotlivých prípadov

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Ochorenia krvi a lymfatického systému

Časté: leukopénia3

Menej časté: eozinofília

Veľmi zriedkavé: neutropénia3

Poruchy imunitného systému

Menej časté: precitlivenosť

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi zriedkavé: hyperglykémia1,6,7, diabetes1,6,7

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: závrat5, somnolencia2, bolesť hlavy

Časté: synkopa5

Menej časté: záchvaty1

Veľmi zriedkavé: tardívna dyskinéza7

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti

Časté: tachykardia5, prípady predĺženia QT-intervalu, ventrikulárna arytmia, náhla nevysvetliteľná smrť, zástava srdca a torsade de pointes boli hlásené pri užívaní neuroleptík a sú považované za účinky tejto triedy.

Cievne poruchy

Časté: ortostatická hypotenzia5

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: rinitída

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu

Časté: sucho v ústach, konstipácia, dyspepsia

Ochorenia pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: žltačka7

Veľmi zriedkavé: hepatitída7

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi zriedkavé: angioedém7, Stevensov-Johnsonov syndróm7

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov

Zriedkavé: priapizmus

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania

Časté: mierna asténia, periférny edém

Zriedkavé: malígny neuroleptický syndróm1

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: prírastok hmotnosti, zvýšenie hladín sérových transamináz (ALT, AST)4

Menej časté: zvýšenie hladín gamaglutamyltransferázy4, zvýšenie hladín sérových triglyceridov (nie nalačno), zvýšenie celkového cholesterolu

(1) Pozri časť 4.4

(2) Zvyčajne počas prvých 2 týždňov liečby sa môže vyskytnúť somnolencia, ktorá pokračovaním liečby Questaxom ustúpi.

(3) V kontrolovaných klinických skúšaniach s Questaxom nebol hlásený žiadny prípad pretrvávajúcej závažnej neutropénie alebo agranulocytózy. Počas postmakretingových skúseností, vysadenie liečby Questaxom viedlo k ústupu leukopénie a/alebo neutropénie. Možnými rizikovými faktormi vzniku leukopénie a/alebo neutropénie je už existujúci nízky počet bielych krviniek a liekmi indukovaná leukopénia a/alebo neutropénia v anamnéze.

(4) U niektorých pacientov užívajúcich Questax bolo pozorované asymptomatické zvýšenie hladín sérových transamináz (ALT, AST) alebo hladín gamaglutamyltransferázy. Zvýšené hladiny sa počas pokračujúcej liečby Questaxom vrátili k normálu.

(5) Tak ako iné antipsychotiká, ktoré spôsobujú blokádu α1-adrenergných receptorov, Questax môže indukovať ortostatickú hypotenziu spojenú so závratom, tachykardiou a u niektorých pacientov so synkopou, najmä počas iniciálnej titrácie dávky (pozri časť 4.4).

(6) Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená hyperglykémia a exacerbácia existujúceho diabetu.

(7) Frekvencia týchto nežiaducich účinkov sa stanovila len z postmarketingových údajov.

Liečba kvetiapínom bola spojená s miernym poklesom hladín tyreoidálnych hormónov, najmä celkového T4 a voľného T4. Zníženie bolo závislé od podanej dávky. Pokles celkového a voľného T4 bol najväčší počas prvých 2-4 týždňov liečby kvetiapínom a v priebehu ďalšej dlhodobej liečby sa už nezväčšoval. Takmer vo všetkých prípadoch bolo vysadenie liečby kvetiapínom sprevádzané zmenou účinkov na celkový a voľný T4, nezávisle od dĺžky liečby. Menšie poklesy celkového T3 a reverzného T3 boli pozorované iba pri vyšších dávkach. Hladiny TBG sa nezmenili a vo všeobecnosti nebolo pozorované recipročné zvýšenie hladín TSH. Nie sú žiadne náznaky, že by kvetiapín spôsobil klinicky signifikantný hypotyreoidizmus.

4.9 Predávkovanie

Počas klinických skúšaní sa získali obmedzené skúsenosti s predávkovaním kvetiapínom. Odhadom použité dávky kvetiapínu až do 20 g neboli fatálne a pacienti sa zotavili bez následkov. Z postmarketingových skúseností boli hlásené veľmi zriedkavé prípady predávkovania kvetiapínom, podávaným samostatne, ktorých následkom bola smrť, kóma alebo predĺženie QT-intervalu.

Vo všeobecnosti, hlásené symptómy zodpovedajú zvýrazneným už známym farmakologickým účinkom, t.j. ospalosť a útlm, tachykardia a hypotenzia.

Špecifické antidotum kvetiapínu neexistuje. V prípade ťažkej intoxikácie je možné uvažovať o použití viacerých liekov, odporúča sa intenzívna starostlivosť, vrátane zabezpečenia a udržiavania priechodnosti dýchacích ciest, dostatočnej oxygenácie a ventilácie, sledovania a podpory kardiovaskulárneho systému.

Aj napriek tomu, že nie sú k dispozícii žiadne údaje o zabránení absorpcie nadmernej dávky pri predávkovaní, má sa zvážiť výplach žalúdka (po intubácii pacientov v bezvedomí) a podanie aktívneho uhlia v kombinácii s laxatívom.

Lekársky dohľad a sledovanie musí pokračovať až do úplného vyliečenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotikum, diazepíny, oxazepíny a tiazepíny

ATC kód: N05AH04

Mechanizmus účinku

Kvetiapín je atypicky pôsobiace antipsychotikum, ktoré interaguje so širokým spektrom neurotransmiterových receptorov. Kvetiapín má afinitu k cerebrálnym sérotonínovým (5HT2) a dopamínovým D1 a D2 receptorom. Predpokladá sa, že práve kombinácia receptorového antagonizmu s vysokou selektivitou pre 5HT2 oproti D2 receptorom je zodpovedná za antipsychotické vlastnosti a málo výrazný extrapyramídový motorický vedľajší účinok kvetiapínu. Kvetiapín má tiež vysokú afinitu k histamínovým a adrenergným α1-receptorom, ale nízku afinitu k adrenergným α2-receptorom a zanedbateľnú afinitu k muskarínovým receptorom alebo benzodiazepínovým receptorom. Kvetiapín je účinný v testoch na zistenie antipsychotického potenciálu, akými sú testy na podmienené obranné reflexy. Kvetiapín tiež blokuje aktivitu dopamínových agonistov, čo sa potvrdilo na základe elektrofyziologických meraní alebo behaviorálnych hodnotení. Okrem toho, kvetiapín zvyšuje koncentráciu dopamínových metabolitov, neurochemický index blokády D2-receptorov.

Farmakodynamické účinky

V predklinických testoch určených na predikciu vyvolania extrapyramídových motorických vedľajších účinkov, sa kvetiapín nepodobá štandardným antipsychotikám a má profil atypického antipsychotika. Po dlhodobom podávaní, kvetiapín nespôsobuje precitlivenosť D2-receptorov. Pri podávaní dávok, ktoré dostatočne blokujú D2-receptor dochádza len k slabej katalepsii. Kvetiapín má pri dlhodobom podávaní selektívny účinok na limbický systém, pretože spúšťa blokádu depolarizácie mezolimbických neurónov, nepôsobí však na nigrostriatálne dopaminergné neuróny. Pri akútnom a chronickom podávaní opiciam rodu Cebus, po predchádzajúcej senzibilizácii haloperidolom alebo bez nej, kvetiapín vykazuje minimálnu tendenciu k vyvolaniu dystónie. Výsledky týchto testov dokazujú, že kvetiapín má pravdepodobne minimálny potenciál na vyvolanie extrapyramídových motorických vedľajších účinkov. Navyše sa predpokladá, že látky s minimálnou tendenciou vyvolať extrapyramídové motorické vedľajšie účinky majú len mierny potenciál na vyvolanie tardívnej dyskinézy (pozri časť 4.8).

Klinická účinnosť

V troch placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov so schizofréniou, ktorým boli podávané rôzne dávky kvetiapínu sa nezistili rozdiely v incidencii extrapyramídových motorických vedľajších účinkov alebo v spotrebe súbežne podávaných anticholinergík medzi skupinou užívajúcou kvetiapín a skupinou užívajúcou placebo. V jednej placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej sa podávali fixné denne dávky v rozpätí 75-750 mg kvetiapínu sa nezistili rozdiely vo frekvencii extrapyramídových motorických symptómov alebo v spotrebe súbežne podávaných anticholinergík medzi skupinou užívajúcou kvetiapín a skupinou užívajúcou placebo. V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách, v dvoch sa kvetiapín podával ako monoterapia a v dvoch sa kvetiapín podával v kombinácii s lítiom alebo valproátom sodným, sa hodnotilo podávanie denných dávok až do 800 mg kvetiapínu na liečbu miernych až závažných foriem manických epizód. V týchto štúdiách sa nezistil rozdiel vo frekvencii extrapyramídových symptómov alebo spotrebe súbežne podávaných anticholinergík medzi skupinou liečenou kvetiapínom a skupinou liečenou placebom. Chýbanie indukcie extrapyramídových motorických symptómov sa považuje za vlastnosť atypických antipsychotík.

Kvetiapín, na rozdiel od iných antipsychotík, nevyvoláva trvalé zvýšenie koncentrácie prolaktínu, čo sa opäť považuje za vlastnosť atypických antipsychotík. V klinickej štúdii, v ktorej sa podávali rôzne fixné dávky, sa nezistili rozdiely v koncentrácii prolaktínu na konci štúdie medzi pacientmi so schizofréniou, ktorí dostávali kvetiapín (v odporúčanom dávkovacom rozmedzí) a pacientmi, ktorí dostávali placebo.

V dvoch štúdiách sa ukázalo, že kvetiapín je v monoterapii účinnejší ako placebo v liečbe miernych až závažných foriem epizód, čo sa týka zlepšenia manických symptómov po 3 a 12 týždňoch liečby. V súčasnej dobe nie sú žiadne výsledky z dlhodobých štúdií, ktoré dokazujú účinnosť kvetiapínu v profylaxii manických alebo depresívnych epizód. Údaje o použití kvetiapínu v kombinácii s valproátom sodným alebo lítiom po 3 a 6 týždňoch liečby miernych až závažných foriem manických epizód sú obmedzené, avšak kombinovaná liečba sa dobre tolerovala. Údaje preukázali aditívny účinok v treťom týždni liečby. Druhá štúdia nepreukázala aditívny účinok v šiestom týždni liečby.

Nie sú žiadne údaje o kombinovanej terapii po šiestom týždni liečby. Priemerná dávka kvetiapínu u respondentov v poslednom týždni liečby bola približne 600 mg/deň. Denná dávka u približne 85% respondentov bola v rozmedzí 400-800 mg.

Klinické štúdie preukázali, že kvetiapín je účinný pri podávaní 2x denne, hoci jeho polčas je približne 7 hodín. Tento výsledok potvrdila aj štúdia využívajúca pozitrónovú emisnú tomografiu (PET), ktorá preukázala, že kvetiapín sa viaže na 5HT2- a D2-receptory až 12 hodín. Bezpečnosť a účinnosť dávok vyšších ako 800 mg sa nehodnotila.

V placebom kontrolovaných štúdiách u starších pacientov so psychózou spojenou s demenciou nebola incidencia cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí na 100 pacientských rokov vyššia v skupine liečenej kvetiapínom ako v skupine liečenej placebom.

Účinnosť dlhodobej liečby kvetiapínom na prevenciu relapsov sa v zaslepených klinických štúdiách nehodnotila. V otvorených štúdiách s pacientmi so schizofréniou sa ukázalo, že sa účinnosť kvetiapínu udržiavala pri pokračovaní v liečbe u pacientov, ktorí na ňu iniciálne reagovali, čo naznačuje, že dlhodobá liečba je účinná.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kvetiapín sa po perorálnom podaní dobre absorbuje a extenzívne metabolizuje. Hlavné metabolity v plazme nemajú u človeka významný farmakologický účinok. Biologická dostupnosť kvetiapínu nie je výrazne ovplyvnená jedlom podávanom v tom istom čase. Polčas eliminácie kvetiapínu je približne 7 hodín. Väzba kvetiapínu na plazmatické bielkoviny je 83%.

Farmakokinetika kvetiapínu je lineárna a rovnaká u mužov aj žien. Priemerný klírens kvetiapínu je u starších jedincov o 30-50% nižší ako u dospelých vo veku 18-65 rokov.

U jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min/1,73 m2) je stredný plazmatický klírens asi o 25% nižší, hoci individuálne hodnoty klírensu boli stále v rozmedzí hodnôt u zdravých jedincov.

Kvetiapín sa extenzívne metabolizuje v pečeni. Po podaní rádioaktívne označeného kvetiapínu sa menej ako 5% eliminuje močom alebo stolicou v nezmenenej forme. Približne 73% rádioaktivity sa eliminuje močom, 21% stolicou. U osôb s poruchou funkcie pečene (kompenzovaná alkoholická cirhóza) je stredný plazmatický klírens kvetiapínu znížený približne o 25%. Vzhľadom k tomu, že kvetiapín sa extenzívne metabolizuje v pečeni, u pacientov s poruchou funkcie pečene sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácii, a preto môže byť u týchto pacientov nevyhnutná úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

Štúdie in vitro potvrdili, že za metabolizmus kvetiapínu sprostredkovaný systémom cytochrómu P450 je primárne zodpovedný enzým CYP3A4. Preukázalo sa, že kvetiapín a niektoré jeho metabolity sú slabými inhibítormi aktivity izoenzýmov cytochrómu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4, ale len v koncentráciách, ktoré sú minimálne 10-50-násobne vyššie ako koncentrácie dosiahnuté po zvyčajných účinných denných dávkach 300-450 mg. Na základe týchto in vitro výsledkov sa zdá nepravdepodobné, že by súbežné podávanie kvetiapínu a iných liekov viedlo ku klinicky signifikantnej inhibícii metabolizmu druhého lieku, ktorý je tiež sprostredkovaný cytochrómom P450. Štúdie na zvieratách naznačujú, že kvetiapín môže indukovať enzýmy cytochrómu P450. Na druhej strane, špecifické interakčné štúdie u psychotických pacientov nezistili žiadne zvýšenie účinku cytochrómu P450 po podaní kvetiapínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V niekoľkých in vitro a in vivo štúdiách sa genotoxicita nedokázala. Štúdie na zvieratách odhalili nasledujúce zmeny po klinicky signifikantnej expozícii, ktoré sa však v dlhodobých klinických štúdiách nepotvrdili. U potkanov sa pozorovalo ukladanie pigmentu do tkaniva štítnej žľazy. U opíc rodu Cynomolgus sa pozorovala hypertrofia tyreoidálnych folikulárnych buniek spolu so zníženiami koncentrácie T3 v plazme, koncentrácie hemoglobínu a počtu erytrocytov a leukocytov. U psov sa zistil zákal šošovky a katarakty. Tieto zistenia je potrebné zvážiť pri posudzovaní prínosov liečby kvetiapínom a možných rizík pre pacienta.

Incidencia adenokarcinómov prsníkovej žľazy bola štatisticky významne zvýšená u samičiek potkanov pri všetkých testovaných dávkach, ktoré boli 0,3-, 0,9- a 3-násobkom maximálnych odporúčaných dávok u ľudí vyjadrených v mg/m2. Výsledky meraní séra v jednoročnej štúdii toxicity ukázali, že kvetiapín zvyšuje strednú hodnotu hladín sérového prolaktínu maximálne 32-násobne u samcov potkanov a 13-násobne u samičiek potkanov. Nárast incidencie nádorov prsníkovej žľazy bol zistený u hlodavcov po dlhodobom podávaní iných antipsychotík a považuje sa za sprostredkovaný prolaktínom. Relevantnosť tejto zvýšenej incidencie prolaktínom sprostredkovaných tumorov prsníkovej žľazy u potkanov pre ľudí nie je známa.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Questax 25 mg:

Jadro tablety:

Hydrogénfosforečnan vápenatý bezvodý

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A

Povidón

Magnéziumstearát

Filmotvorná vrstva:

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 400

Žltý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E 172)

Questax 100 mg:

Jadro tablety:

Hydrogénfosforečnan vápenatý bezvodý

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A

Povidón

Magnéziumstearát

Filmotvorná vrstva:

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 400

Žltý oxid železitý (E 172)

Questax 200 mg:

Jadro tablety:

Hydrogénfosforečnan vápenatý bezvodý

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A

Povidón

Magnéziumstearát

Filmotvorná vrstva:

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 400

Questax 300 mg

Jadro tablety:

Hydrogénfosforečnan vápenatý bezvodý

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A

Povidón

Magnéziumstearát

Filmotvorná vrstva:

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 400

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blister

HDPE fľaša

Veľkosti balenia:

Questax 25 mg:

1, 3, 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 120, 180, 240 tabliet (blistrové balenie)

30x1, 100x1 tableta (blister s jednotlivou dávkou)

60, 100 tabliet (HDPE fľaša)

Questax 100 mg:

1, 3, 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 120, 180, 240 tabliet (blistrové balenie)

30x1, 50x1, 100x1 tableta (blister s jednotlivou dávkou)

60, 100 tabliet (HDPE fľaša)

Questax 200 mg

1, 3, 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 120, 180, 240 tabliet (blistrové balenie)

30x1, 50x1, 100x1 tableta (blister s jednotlivou dávkou)

60, 100 tabliet (HDPE fľaša)

Questax 300 mg:

1, 3, 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 120, 180, 240 tabliet (blistrové balenie)

30x1, 50x1, 100x1 tableta (blister s jednotlivou dávkou)

60, 100 tabliet (HDPE fľaša)

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

SVUS Pharma a.s., Hradec Králové, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Questax 25 mg: 68/0406/07-S

Questax 100 mg: 68/0407/07-S

Questax 200 mg: 68/0408/07-S

Questax 300 mg: 68/0409/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU